去年12月7日，賽諾菲宣布終止與Revolution Medicines在SHP2抑制劑開發和商業化的合作，並向對方歸還當年花5000萬美元預付款和超過5億美元的裏程碑付款買下的RMC-4630。賽諾菲的這一行爲在當時一度引發全球業界熱議。
雖然賽諾菲未對此次“退貨”進行詳細說明，但業界猜測可能是因爲RMC-4630潛力不佳。
去年7月14日，安進在WCLC大會上公布了KRAS G12C抑制劑Lumakras聯合RMC4630的Ⅰb期臨床數據。結果顯示，聯合療法的效果並未較Lumakras單藥展現出優越性。
不過對于SHP2這一明星靶點，當時市場對其的希望仍在，理由在于，除了賽諾菲外，仍有不少創新藥企還在這一領域有所布局。其中加科思-B(01167)與艾伯維合作開發的SHP2抑制劑JAB-3312甚至在當時被認爲有望成爲該領域的FIC産品。
然而，就在7月4日，加科思發布公告稱：“AbbVie基于資産組合與戰略決策原因就雙方的許可及合作協議(「該協議」)發出終止通知，該協議涉及加科思根據該協議向AbbVie許可的SHP2抑制劑的全球開發及商業化。”
這一消息直接導致加科思次日股價大跌。智通財經APP觀察到，7月5日，加科思股價低開低走，盤中跌幅一度達到25.97%。
明星靶點爲何又被“退貨”?
過去幾十年，SHP2一直被認爲是“不可成藥”靶點。但隨着近年來的研究進展，SHP2靶向藥研發逐漸取得突破，使得它成爲當下新藥研發的前沿靶點之一，並有望與包括免疫檢查點藥物在內的多種藥物聯合使用來提高腫瘤治療的效果。如今，SHP2作爲一個明星癌症靶點，已吸引了國內外多家藥企布局研發，如諾華、艾伯維、輝瑞、加科思、諾誠健華和蘇州勤浩醫藥等。
但目前全球範圍內針對SHP2靶點尚無藥物獲批上市，不過有多款SHP2抑制劑獲批臨床。其中，進展最快的處于2期臨床階段的藥物TNO-155，這款産品也是首款進入臨床階段的SHP2抑制劑。
不過，諾華在SHP2抑制劑的研發上並不順利，其中表現在SHP2抑制劑的單藥效果不佳。在2021年ASCO年會上，諾華公布報告了TNO155在成年晚期實體瘤患者中的一期臨床試驗初步結果。結果顯示，截至2021年2月8日，在入組的125名患者中，客觀緩解率爲0%，更是有94%的患者因爲疾病進展、不良反應、死亡而停止了治療。
也正是因此，後來者幾乎默認了研發SHP2抑制劑主要用在聯合療法上。
但正如上文提到的，臨床結果顯示，安進KRAS G12C抑制劑Lumakras聯合RMC4630並未出現“1+1>2”的效果，加之早在2021年，Revolution就已經停止了RMC-4630與MEK抑制劑的聯藥試驗，這意味着SHP2的聯藥組合或在不斷減少，無疑限制了該靶點産品未來的成長空間。
從聯合療法角度來看，作爲一款輔助用藥，SHP2抑制劑聯合PD(L)1單抗/KRASG12C抑制劑是當前業界的高度共識，但臨床數據相對匮乏。基于SHP2靶點在激活RAS蛋白和執行PD1信號通路上的功能，SHP2抑制劑和PD1單抗、KRAS抑制劑的聯用潛力巨大。
換言之，一家企業若想推動其SHP2抑制劑快速上市，據目前的研究認知，基本綁定PD-1和KRAS抑制劑。
回到加科思和艾伯維之間的合作，若從聯藥角度來看，艾伯維要想從中獲益，需要在自身管線中投入PD-1和KRAS抑制劑進行聯藥研究。但從其披露的2022年財報來看，其業務主要分爲免疫、血液腫瘤、神經、醫美、眼科、女性保健和其他業務七個板塊，其中自身免疫疾病的份額仍接近半壁江山，其次是血液腫瘤業務。
也就是說，對于艾伯維而言，其管線內既沒有PD-1也沒有KRAS，未來很難從SHP2抑制劑中獲得可觀的商業利潤。
另外，“藥王”修美樂專利到期，使其今年將在美國遭遇第一批仿制藥競爭。據Evaluate Pharma報道，到2026年，受仿制藥的沖擊，修美樂的銷售額將可能降至68.3億美元。艾伯維官方的預計生物類似藥對修美樂2023年收入影響接近45%。
因此，艾伯維此次向加科思“退貨”，或許更多的是基于商業利益考慮，而非顧慮加科思在研進度和結果。
License out遭退貨，是否還有其他出路?
近年來，國內重磅License out遭退貨屢見不鮮。其中甚至不乏首付款過億美元的大單。
對于投資者來說，終止合作意味着公司未來業務發展或業績存在不確定，因此在二級市場出現過度反應實屬正常，但對上市公司來說，在業務領域是否有其他出路，便決定了其後續股價是否有反彈的可能。
先從此次被退貨的加科思在研産品SHP2抑制劑JAB-3312來看，近期美銀證券發布系列研報，盤點全球最具潛力的十大靶點。在關于SHP2的盤點中，美銀證券分析了所有臨床階段的項目，在這11家公司中，加科思的二代SHP2抑制劑“JAB-3312”是全球黑馬。
美銀證券認爲，加科思的二代SHP2抑制劑JAB-3312有叁大優勢：臨床前數據優于同類，特別是結合動力學顯著優于RMC-4550;更強大的抗腫瘤活性，更低的劑量(每日僅1-8毫克);IC50僅1.5nM，顯著低于同類産品。
結合以上叁點，美銀證券認爲JAB-3312會改變SHP2研發的現有局面，因爲其劑量更低，安全性更強，潛在的脫靶毒性低，這樣的分子更有助于在聯合用藥中發揮作用。
對于SHP2未來的研發趨勢，美銀認爲SHP2抑制劑的未來需要在KRAS通路上尋找聯合用藥的機會，加科思是KRAS通路上全球布局數量最多的公司，這意味着加科思的SHP2具有其他公司所沒有的內部聯合用藥潛力。
此次在公告中，加科思也提到，其仍致力于推進其全球臨床開發計劃，包括KRAS G12C抑制劑等多種聯合療法和各種腫瘤驅動因子抑制劑的靶向療法。JAB-3312聯合Glecirasib(加科思KRAS G12C抑制劑)的臨床數據預計將于今年下半年發布。
另外，從目前加科思的研發管線來看，其還有一款核心産品JAB-21822(格來雷塞)，這是加科思針對KRAS G12C靶點研發的藥物，也是加科思最早的一款藥物。從公司此前披露的産品臨床試驗數據來看，在藥物的有效性和安全性上，格來雷塞的ORR爲53.3%，DCR接近100%。從藥物的作用機理來看，加科思把部分化合物做成偏堿的分子，因此讓KRAS G12C對胃腸的損傷非常小，胃腸道毒性明顯低于競品。從安全性數據上看，加科思和安進數據接近，但在“任意副作用造成試驗中斷”這一指標上，安進發生率爲4%，加科思爲0。
從開發進度來看，該産品已在去年12月被納入“突破性治療品種”，目前已經到了關鍵性的叁期臨床，預計于今年底報送上市申請，2024年上市。
只是，從另一方面來說，這也意味着距加科思正式進入“造血時代”還有1年時間。而據公司披露的2022年年報，去年全年，加科思年內淨虧損較2021年擴大23.47%，達到3.72億元;當期經營活動現金流淨流出2.92億元。在這關鍵時間節點，加科思被艾伯維“退貨”，在一定程度上還是影響了市場對其後續商業化預期及估值成長性的判斷，未來加科思能否觸底反彈還是要看産品商業化後能否爲自身帶來較高回報。
