近年來，兩種或兩種以上的單抗聯合療法及基於單抗的療法日益普及。和CAR-T療法一樣，作為腫瘤治療領域的新興方案，BsAb（Bi-specific Antibody，雙特異性抗體）在醫學界被視為治療腫瘤和癌症的第二代抗體療法。
全球第一款被證實可行並擁有良好臨床治療效果的BsAb藥物是由安進Amgen研發的Blincyto®。這款藥物在2014年12月獲FDA的批準上市，用於治療復發性或難治性白血病，具有里程碑意義。但這並未是雙特異性抗體的首次面世。
早在20世紀90年代，抗體藥物制造商Medarex就已經成功開發出一款BsAb藥物。但當時臨床試驗失敗，該藥物未能順利上市，而研究領域對該類藥物的研究一度歸於沉寂。直到2009年Trion Pharma開發出Catumaxomab。
多年來，有關BsAb是否存在嚴重副作用、雙表位能否發揮更強的作用機制、商業化生產能否實現，這些問題一直萦繞在這款新型抗體藥物的研究過程中。
11月17日，一家名為Alphamab Oncology（康寧傑瑞）的生物製藥公司通過港交所聆訊。據招股書介紹，這家製藥公司在雙特異性抗體開發上有獨特的優勢。以alpha命名的康寧傑瑞，會否成為國内第一家成功研發雙特異性抗體並順利上市的生物製藥公司？
KN046：玩家少、適應症多
BsAb作為是一種具有前瞻性的單抗備選藥物，在2014年安進研發出Blincyto®並成功上市後進入高速發展期。數據顯示，到2019年4月，全球至少有85種BsAb藥物處在臨床試驗階段，以臨床試驗前中期居多，且大部分是海外製藥公司參與。
部分海外雙特異性抗體藥物在研情況：
在這85款雙特異性抗體藥物中有78款是抗癌的，其中尤以T細胞表面標志物CD3以及免疫檢查點PD-(L)1靶點的出鏡率最高，針對的適應症包括血液瘤、非小細胞肺癌和乳腺癌等多種實體瘤。
而在國内，雙特異性抗體屬於研發稀缺種類，僅有為數不多的本土製藥公司參與相關項目的研發。CDE統計，包括康寧傑瑞在内，目前中國僅有10家創新型的生物技術公司參與研發。在靶點選擇上，國内的項目主要以CD3、PD-1和HER2等為主。
作為康寧傑瑞的核心產品之一，KN046可能成為全球首個同時針對兩個經過臨床驗證的免疫檢查點PD-L1及CTLA-4的BsAb藥物。迄今為止，市場上所有針對CTLA-4及PD-(L)1的免疫檢查點抑制劑均為單抗。
作為雙重阻斷療法，KN046對單藥免疫檢查點抑制劑具有潛在療效優勢。招股書内臨床數據顯示，與經過證明的綜合療法相比，KN046可能擁有良好的安全性和廣泛的治療範圍，
其可能使藥效時長更持久。
在項目研發的進度方面，國内絕大部分BsAb藥物研發項目還處於臨床試驗的前中期階段；而康寧傑瑞BsAb藥物KN046對應的多個適應症項目大部分處在臨床試驗2期階段。這些適應症包括實體瘤、非小細胞肺癌、三陰乳腺癌、胃腸癌，在中國、澳大利亞及美國三地進行。除了各項目進展也稍領先於其他藥企的優勢，康寧傑瑞的KN046適應症基本是大瘤種。
灼識咨詢估計，中國首批PD-L1/CTLA-4的BsAb藥物預計將在2020年推出。屆時的市場規模將在1億美元左右，並以年復合增長率47.5%在2030年增加至29億美元。
屬未盈利生物醫藥公司之列
2019年前三季度，共有8家申報港股主板上市的未盈利生物醫藥公司，包括已上市復宏漢霖(2696-HK)、邁博藥業(2181-HK)、中國抗體(3681-HK)等。從申報公司的產品管線來看，僅有復宏漢霖、天士力生物兩家分别有1個產品上市。目前康寧傑瑞進入臨床試驗2期以上的產品項目為6個，為未盈利生物醫藥公司之前列。
招股書顯示，2017年、2018年及2019年上半年康寧傑瑞的研發開支分别是0.53億、0.66億和0.56億人民幣，對應期内的虧損額為0.65億、2.03億和0.59億。2018年的虧損擴大的幅度較2017年明顯，是因為KN046除了研發投入繼續增加外，其在澳大利亞的臨床試驗1期也同步展開。
前瞻性醫藥領域需動態關注
2009年，由Trion Pharma開發的用於治療惡心腹水的Catumaxomab在歐洲上市。儘管該藥在臨床使用中能顯著緩解患者症狀，但由於藥物理念超前，適應症患者人數有限，銷售表現並不理想，終在2017年主動退出市場。而2018年中美兩國針對PD-(L)1及/或CTLA-4的免疫檢查點抑制劑的患者人數分别約3.6百萬和1.4百萬。未來康寧傑瑞會否面臨新上市產品遭銷售表現不理想的窘況，還尚未可知。
前途很燦爛，現實卻很骨感。新的生物技術領域的發展一向是創新型生物技術公司作為排頭兵試水，到一定階段後成熟型企業攜巨資強勢入駐，後期通過併購或合作快速切入領域並推動行業向前發展。比如2009年BMS斥資24億美金收購Medarex，從而獲得兩個免疫腫瘤藥Yervoy和Opdivo；博生吉和安可生物合作使得安可一躍成為腫瘤細胞療法CAR-T第一股等等，就是一個實例。
邏輯上，像康寧傑瑞這類創新生物公司也必會是BsAb領域最早的參與者，在技術的掌握度和產品的臨床進展上都處於前列。與此同時公司也積極尋求資本的支持，因此康寧傑瑞的資本運作和研發進展同樣值得期待。
參考資料：
1.GARBER K．Bi-specific antibodies rise again[J]．Nat Rev Drug Discovery，20l4，13(11)：799-0801．
2.李鋒，黎曉維，沈倍奮．雙功能抗體藥物研究進展[J]．中國醫藥生物技術，2014，9(4)：291-293．