昨日，Seattle Genetics公司宣佈，其針對HER2靶點的在研藥物tucatinib，在治療局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者的關鍵性3期試驗中，達到試驗的主要和關鍵性次要終點。該公司計劃於明年第一季度向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。
公開報道稱，tucatinib在以往的研究中不論作為單一療法還是與化療和其它HER2靶向藥物聯用，都顯示出抗癌活性。乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險將在加入tucatinib的三聯組合療法下降低46%，這對飽受乳腺癌摧殘的患者來講可謂是一個福音。目前試驗的詳細指標對應的數據還有待公佈。
本月18日另有消息，英國製藥巨頭阿斯利康與第一三共聯合宣佈，美國FDA已受理了一款用於HER2陽性轉移性乳腺癌治療的靶向抗體藥物DS-8201的生物製品許可申請，並授予了優先審查。這說明，隨著醫學生物學研究的不斷深入，人們對於乳腺癌的認識有了全新的概念，治療策略必然隨之發生巨變。乳腺癌治療的理念已從可耐受的最大量治療向有效的最小量治療轉變。外科治療方式的變遷就是這一轉變的最好寫照。
HER2受體抑制劑是靶向治療乳腺癌的首選
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。臨床醫學上，原位乳腺癌並不致命，因為乳腺並不是維持人體生命活動的最重要器官。但如果乳腺癌細胞喪失了正常細胞的特性，細胞之間連接松散、脫落，遊離的癌細胞就可以隨血液或者淋巴液播散全身，形成轉移，危及生命。
在發達國家，乳腺癌發病率居女性癌瘤的首位，每七個人中就有一個女性會患乳腺癌；而在中國，據全球腫瘤流行病統計（GLOBOCAN），每年有4萬多的婦女死於乳腺癌，並以4.6%的遞增速度成為中國女性最常見的癌症。在HER2基因檢測沒有廣泛開展之前，很多手術醫生都把是否有淋巴結轉移作為乳腺癌患者風險預測的重要指標。
但有研究發現¹，乳腺癌的產生與細胞核内的HER2受體蛋白表達和基因擴增的狀態密切相關，其機製是抑制凋亡，促進增殖，增加腫瘤細胞的侵襲力，促進腫瘤血管新生和淋巴管新生。抑制HER2的表達可導致腫瘤細胞的凋亡，因此，針對HER2基因和受體的研究，就為靶向治療乳腺癌打開了一扇精準治療的大門。
HER2受體抑制劑是靶向治療乳腺癌的首選，而且已經在臨床得到廣泛的應用。靶向針對明確的腫瘤組織，與傳統化療藥物相比，具有選擇性高、副作用更低、臨床療效較佳的特點。據現有上市藥物的分類，主要可分為化學小分子藥物和生物大分子藥物。
以Her2為靶點的曲妥珠單抗或類似藥申報進展
比起傳統化學藥物的治療方式，近年來腫瘤治療領域的研究熱點落在了生物抗體藥物上，其中最有具有代表性意義的是曲妥珠單抗。這是第一個也是唯一一個被批準用於治療轉移性乳腺癌和早期乳腺癌的、以HER2為靶點的單抗。
曲妥珠單抗，商品名赫賽汀®，1998年FDA批準上市，2002年在中國被CFDA批準上市，是羅氏研發的三款以HER2為靶點的單抗藥物中上市最早的。
按全球銷售量來講，該藥是當之無愧的重磅炸彈，在2013年全球銷售量突破60億美元。在中國市場方面，自2002年國内上市以來，該品種的市場規模始終保持上升趨勢。據PDB樣品醫院數據，2018年曲妥珠單抗在國内樣本醫院的銷售額約為13.1億元，2012年至2018年間的復合增長率約為20.1%（興業證券）。
從2014年開始，隨著曲妥珠單抗在各國的核心專利相繼到期（歐洲2014年到期、美國2019年到期），再加上2017年曲妥珠單抗以約70%的價格降幅（100mg/10ml）談判進入醫保目錄（乙類），強大的市場吸引力令圍繞HER2靶點的單抗類似藥競爭也開始進入白日化階段。
筆者統計，截至2019年6月30日，國内在研的以HER2為靶點的藥物中，進展最快的是三生製藥和復宏漢霖，兩家藥企的HER2靶點分别處於新藥註冊階段和申請新藥上市審批階段。除此以外，上海生物（國藥集團旗下）、華蘭生物、正大天晴（中國生物製藥）、海正藥業、嘉和生物、安科生物、百奧泰均處於臨床3期階段。
參考資料：
1.劉堯，劉文超，陶玉榮；HER2過表達與乳腺癌治療的相關性研究進展；Modern Oncology 2010,18(01):0182-0184