智通財經APP訊，創勝集團-B(06628)發佈公告，2024年聖安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS) 發表了基於人源化LIV-1抗體的新型抗體偶聯藥物(ADC)的最新臨牀前研究結果。ADC-1和ADC-2這兩款抗體偶聯藥物使用公司專有抗體，通過位點特異性結合拓撲異構酶I抑制劑載荷進行設計。這兩款抗體偶聯藥物在三陰性乳腺癌(TNBC)腫瘤模型中展現出的腫瘤消退活性，顯著高於基於MMAE的ADC。
三陰性乳腺癌(TNBC)是最具侵襲性的乳腺癌亞型，複發率最高。對於晚期三陰性乳腺癌的主要標準治療是系統性化療，伴隨或不伴隨免疫治療;然而，這些治療帶來的緩解通常是短暫的。因此，迫切需要開發更有效的治療方法。
LIV-1是鋅轉運蛋白家族的成員，也是轉移性乳腺癌中的一個雌激素調控基因。在乳腺癌(93%)，包括TNBC和激素受體陽性乳腺癌，以及黑色素瘤(82%)、前列腺癌(72%)、卵巢癌(48%)和子宮癌(30%)中均有高度表達。這使得LIV-1成爲一個在開發ADC療法時值得注意的細胞表面靶點。
爲了開發下一代LIV-1 ADC，公司研發了48D6，一種專有的新型人源化抗 LIV-1單抗。該抗體具有獨特的結合表位，高結合親和力、特異性和優異的內化能力。偶聯方法亦消除了FcR結合，從而顯著減少了非特異性FcR介導的結合和清除，並在小鼠中改善了藥代動力學特性。
體外研究表明，乳腺腫瘤細胞，如MDA-MB-468和MCF-7，對拓撲異構酶I抑制劑的敏感性高於MMAE。因此，公司採用糖基轉移酶介導的特定位點偶聯，開發了兩款基於拓撲異構酶I抑制劑的抗體偶聯藥物(ADC-1和ADC-2)。ADC-1和 ADC-2的藥物-抗體比(DAR)均爲4，但採用了兩種不同的拓撲異構酶I抑制劑載荷。作爲對照，還合成了一種具有相同特定位點偶聯和藥物-抗體比的，基於 MMAE的抗體偶聯藥物(ADC-3)。
儘管ADC-1和ADC-2在體外對人類LIV-1表達的腫瘤細胞展現了與SGN-LIV1A 類似物(DAR4)或ADC-3相似且特異的細胞毒活性，但它們在體內展現出遠高於 SGN-LIV1A類似物的最大腫瘤細胞殺傷能力。此外，ADC-1和ADC-2均展顯出強大的旁觀者效應，這對於克服腫瘤異質性至關重要。
體內藥理研究結果表明，ADC-1和ADC-2在人類LIV-1轉染的MDA-MB-468(一種 TNBC模型)中展示出劑量依賴且相較於SGN-LIV1A類似物或ADC-3更強的抗腫瘤活性。
在3 mg/kg劑量下，第30天時，腫瘤生長抑制率(TGI)%分別爲：ADC-1 92.4%、 ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5%、SGN-LIV1A類似物57.0%;然而，在3 mg/kg劑量下，SGN-LIV1A類似物或ADC-3的總體緩解率(ORR，即腫瘤體積相較於基線減少50%)爲0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分別爲40%和70%。在6 mg/kg劑量下，第42天時，ADC-1和ADC-2的ORR分別爲90%和100%，完全緩解率(CR)分別爲 90%和100%。在3 mg/kg或6 mg/kg劑量下，ADC-1或ADC-2沒有顯著影響小鼠體重。
“ADC-1和ADC-2顯著增強的抗腫瘤活性可能歸因於48D6與LIV-1的高親和力結合以及拓撲異構酶I抑制劑對乳腺腫瘤細胞的高細胞毒性。”公司董事會主席兼首席執行官錢雪明博士表示，“這些數據爲我們進一步研究LIV-1 ADCs(ADC-1和 ADC-2)提供了依據，該抗體偶聯藥物有望成爲LIV-1陽性乳腺癌和其他實體瘤潛在的下一代治療藥物。”