文章來源：弗若斯特沙利文公眾號
CAR-T療法已在B細胞系淋巴瘤/白血病等表現出優異的治療效果，但T細胞來源的淋巴瘤/白血病等疾病的主要治療手段仍為化療，臨床療效存在一定局限，亟待創新治療方案。鑒於CD7抗原在T-ALL等惡性腫瘤細胞表面廣泛表達，針對該靶點的CAR-T細胞療法成為T細胞系淋巴瘤/白血病的重要研究方向，有望進一步拓展CAR-T療法價值。
1. CAR-T細胞療法賽道火熱，為腫瘤治療帶來新希望
- CAR-T療法商業化加速，產品營收矚目
2017年，美國FDA相繼批準諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta上市，CAR-T產品正式登上歷史舞台，並憑借其在淋巴瘤和白血病中矚目的治療效果，快速在多個國家或地區獲批。在中國市場，2021年NMPA先後批準奕凱達和倍諾達兩款CD19靶點CAR-T產品，2023年BCMA靶點產品福可蘇成功上市，為我國血液瘤患者提供了新的治療選擇。截至2023年10月，海外已有6款CAR-T產品獲批上市，靶點分别是CD19（4款）和BCMA（2款）；國内已有3款CAR-T產品上市，其中2款靶向CD19、1款靶向BCMA。
已上市的CAR-T產品營收保持增長態勢，根據公司年報及官網信息披露，2022年Yescarta以11.6億美元穩居CAR-T產品營收第一，Abecma也達到3.88億美元。我國上市的CAR-T產品倍諾達在2022年實現了1.46億人民幣的營收，較2021年的3,080萬增長374%，放量加速。
- CAR-T療法優勢顯著，為患者帶來治愈希望
嵌合抗原受體（CAR）主要由細胞外單鏈抗體、跨膜區和胞内信號結構域組成。嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）通過膜表達的嵌合抗原受體來靶向捕捉癌細胞表面抗原，結合成功後，CAR-T細胞通過釋放細胞因子、穿孔素等對癌細胞進行靶向摧毀。該療法還可形成記憶CAR-T細胞，為病人提供抗腫瘤的長效機制，有效延長了病人的生存率，甚至可能達到治愈效果。
- CAR-T市場規模快速擴大，前景廣闊
自2017年兩款CAR-T產品獲得上市批準，為惡性血液腫瘤患者帶來了希望，市場規模持續穩定增長。據沙利文分析，全球CAR-T市場從2017年的約0.1億美元迅速增長到2021年的17.3億美元，2021~2025年預計將以47%的CAGR增長到80.3億美元，並將以21%的CAGR增長到2030年的211.4億美元。
雖然CAR-T於2021年才在中國獲批上市，但市場規模快速增長，預計將從2021年的0.2億美元以178%的CAGR增長到2025年的10.9億美元，並於2030年將達到43.1億美元，未來市場潛力巨大。
- CAR-T賽道研發加速，適應症持續拓展
中國CAR-T研發實力強勁，有望在全球細胞治療領域領跑。CDE官網顯示，三款國内自主研發的CAR-T處於BLA審批中：科濟藥業的澤沃基奧侖賽和傳奇生物的西達基奧侖賽，靶點均為BCMA，適應症為復發性/難治性多發性骨髓瘤（R/RMM）；合源生物的赫基侖賽（暫定）靶向CD19，適應症為人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病（R/R B-ALL）。
此外，復星凱特已上市CAR-T產品奕凱達於2023年6月獲批新適應症：一線免疫化療無效或在一線免疫化療後12個月内復發的成人大B細胞淋巴瘤。該二線治療適應症的獲批不僅給淋巴瘤患者治療帶來了新進展，更標志著CAR-T產品適應症成功從末線向前線拓展，臨床適用患者群體不斷擴大。
CD19、BCMA作為熱門靶點，適應症集中在B細胞淋巴瘤/白血病和多發性骨髓瘤。根據CDE數據，截至2023年10月，CD19靶點CAR-T臨床試驗有54項、BCMA靶點CAR-T有11項。但腫瘤治療領域仍有大量未滿足的臨床需求，隨著CAR-T研發的深入，針對CD7、B7-H3、CLDN18.2等新靶點CAR-T療法有望為更多血液病和實體瘤患者帶來新的治療選擇。
2. 前體淋巴瘤/白血病患病群體持續增長，疾病負擔沉重
- 前體淋巴瘤/白血病侵襲性高，疾病負擔沉重
前體淋巴細胞腫瘤（Precursor lymphoid Neoplasms）是前體淋巴細胞異常增生引起的惡性腫瘤，大部分患者可檢測出克隆性染色體異常。根據2022年發佈的《The 5th edition of the WHO Classification of Hematolymphoid Tumors》，前體淋巴瘤分為B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）、T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）。ALL和LBL有相似的臨床和實驗室特徵（細胞形態學、免疫表型、基因型、細胞遺傳學、臨床表現和預後等），但臨床特點有差異，通常將以髓外病變為主要表現的歸類為LBL，而將以外周血和骨髓廣泛受侵為主要表現的歸類為ALL。
T-ALL/LBL疾病負擔沉重，其中T-ALL分别佔兒童和成人ALL的15%和25%，多具有外周血高白細胞計數、器官浸潤和中樞神經系統侵犯等不良預後因素；T-LBL佔LBL的80%以上，具有高度侵襲性。
- 前體淋巴瘤現有治療手段效果不理想，患者對新療法需求迫切
（1）一線治療藥物有限且療效不理想
前體淋巴瘤/白血病一線治療藥物主要為化療藥物，但早期化療存在耐藥風險，現有治療方案療效仍不夠理想。同時，成人LBL預後差於兒童，不良預後因素包括CNS受累、誘導化療結束後有殘存病變等。
（2）復發性T-ALL無統一救治標準
T-ALL復發多為早期復發（確診後2年内），佔整體復發人群的80%。復發後患者預後極差，5年OS率僅為10%，T-ALL患者復發後再次達CR的比例明顯降低。復發性T-ALL尚無統一救治標準，多只能選擇臨床試驗、強化療等，單純傳統化療通常療效不佳。2005年FDA批準奈拉濱用於治療至少兩種方案無效或復發的T-ALL，單藥治療復發T-ALL成年患者總反應率為41%~46%、兒童55%，應用奈拉濱再誘導治療獲得二次緩解後行allo-HSCT的1年、6年OS分别為24%、11%，治療效果仍不理想，且奈拉濱目前尚未在我國獲批上市，中國復發性T-ALL患者存在迫切的未被滿足的臨床需求。
（3）復發或難治性T-LBL缺乏有效治療手段
根據《中國淋巴瘤治療指南（2021年版）》，初治高危和復發或難治性的患者，建議可選擇參加合適的臨床試驗等，有條件的患者可考慮allo-SCT，對新的治療手段存在巨大臨床需求。
3. CD7靶點CAR-T療法脫穎而出，挑戰與機遇並存
- 聚焦新靶點，CD7靶向CAR-T療法優勢顯著
CD7是一種單鏈跨膜糖蛋白，表達在T細胞和NK細胞及其前體細胞膜表面。在淋巴細胞發育過程中，CD7是T、B淋巴細胞相互作用的共刺激受體。
臨床研究發現，CD7分子高表達於T-ALL細胞、T-LBL細胞，約30% AML患者的腫瘤細胞上亦可檢測到CD7分子，此外未分化白血病細胞及白血病幹細胞（LSC）也被證實存在CD7分子表達。雖然正常T細胞也表達CD7，但在外周血中還同時存在一群CD7陰性的T細胞，因此採用CD7-CAR-T殺傷腫瘤後，這群細胞可以維持人體正常免疫功能，同時，CD7缺失對T細胞的正常發育成熟及人體穩態幾乎不產生影響，所以CD7是CAR-T治療具有較好安全優勢的一個靶點。
- CD7靶向CAR-T早期臨床試驗數據透露積極信號
Zhang M等人[1]開展的I期臨床試驗數據顯示，T-ALL/LBL患者注射自體CD7靶向CAR-T藥物後3個月CR率為87.5%，其中1例T-ALL患者達到了微小殘留病竈陰性的CR，1例T-LBL患者CR超過12個月；87.5%患者只有1~2級細胞因子釋放綜合徵（CRS），未觀察到T細胞發育不全或神經毒性。Lu P等人[2]開展的CD7靶點CAR-T治療20例R/R T-ALL/LBL患者I期臨床試驗結果顯示，19名患者在用藥後28天達到骨髓微小殘留病竈陰性的CR；中位隨訪時間142.5天，14位後續接受異體造血幹細胞移植患者無復發；僅1例發生3級CRS。
- 技術壁壘高，CD7靶向CAR-T研發面臨挑戰
（1）CAR-T「自殺傷」現象
CAR靶抗原（CD7）在CAR-T細胞表面的表達導致CAR-T細胞發生「自殺傷」情況，CAR-T細胞被清除，使CAR-T細胞在患者體内擴散有限、殺瘤效果不理想。針對該問題，Wugen Therapeutics和Beam Therapeutics為代表的企業，主要通過基因編輯或者堿基編輯技術敲除CAR-T細胞的CD7基因來解決「自殺傷」問題；博生吉則通過非基因編輯策略，只對CD7蛋白進行了内質網滞留處理，沒有對基因組進行任何插入，具有潛在安全性優勢。
（2）分離惡性與正常T細胞
在制造細胞產品的過程中，若使用T細胞惡性腫瘤患者自身的T細胞制備CAR-T產品，將面臨進一步從含有惡性T的細胞中分離出正常T細胞的挑戰。使用健康供者來源的T細胞進行CAR-T制備成為潛在解決方案，但也面臨移植物抗宿主病（GVHD）等問題。利用基因編輯工具改進CAR-T、使用γδT細胞作為CAR-T的細胞源等手段成為解決通用型CAR-T療法存在GVHD問題的重要潛在思路。
（3）消除對正常T細胞的毒性
患者體内正常T細胞也表達靶抗原，導致CAR-T細胞也會識别並殺傷正常T細胞。但由於部分外周正常T細胞天然不表達CD7，使得On-target、Off-tumor這一潛在的副作用在患者可耐受的範圍之内。
- CD7靶點CAR-T潛力巨大，或成為多種血液瘤新治療手段
由於EBV感染，在中國結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（ENKL）和外周T淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）是最常見的外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）亞型[3]。PTCL發病率佔非霍奇金淋巴瘤的25%~30%[4]，一線治療方案主要為CHOP（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）等化療方案，但療效較差，5年生存率約30%，造血幹細胞移植可改善部分患者的長期預後，但仍面臨化療效果不理想、患者無法接受造血幹細胞移植等諸多臨床困境。
在全球範圍内，急性髓系白血病（AML）每年可造成超8萬人死亡，並預計這一數字將在20年後翻一倍[5]。《中國成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）診療指南（2021年版）》推薦所有AML患者在能夠參加臨床研究的情況下首選參加臨床研究，缺乏臨床研究條件的採用化療方案。AML患者預後差，長期生存率低，年齡<60歲的患者長期生存率為35%~45%，年齡≥60歲的患者長期生存率僅為10%~15%[6]。
鑒於CD7分子在T淋巴瘤細胞高表達，並在約30% AML患者的白血病細胞上可檢測，因此靶向CD7的CAR-T療法對於PTCL、NKT淋巴瘤和AML也具有重要潛在治療價值。
4. CD7靶點CAR-T產品研發公司分析
- 行業玩家概覽
CD7靶點CAR-T療法技術壁壘高，目前佈局該領域的公司較少。據ClinicalTrials數據，截至2023年9月8日，按適應症拆分全球共有16條CD7靶點CAR-T在研管線，其中4條為注冊臨床試驗，12條為研究者發起的臨床試驗（IIT）。國内CDE注冊臨床試驗僅2項，其中博生吉PA3-17產品於2021年8月獲批IND，是全球首款獲批注冊臨床試驗的自體CD7-CAR-T產品，現已進入臨床II期，適應症為復發/難治性T-ALL/LBL；森朗生物SENL101產品於2023年6月獲批IND，適應症為復發/難治性T-ALL/LBL。此外，雅科生物、北恒生物、亘喜生物等其他中國公司也佈局了CD7靶點CAR-T產品管線，均為IIT。
- 引領CD7靶點CAR-T研發，博生吉CAR-T產品優勢顯著
在研CD7靶點CAR-T產品中，博生吉與Wugen Therapeutics已有相關注冊臨床試驗數據披露。
PA3-17注射液為博生吉創新自研的自體CD7-CAR-T產品。該產品瞄準R/R T-ALL/LBL，創新採用非基因編輯策略和納米抗體VHH6，獲取患者自身的外周血正常T淋巴細胞進行CAR改造，然後回輸至患者體内，避免了GVHD相關風險。PA3-17注射液優勢顯著，於2021年8月在中國獲批IND，是全球最早獲批IND的自體CD7-CAR-T產品。該產品於2021年、2022年先後獲美國FDA、歐盟孤兒藥認定，目前已進入臨床II期。
截至2023年10月15日，PA3-17注射液的注冊性臨床I期已完成11例R/R T-ALL/LBL患者評估，其中最佳客觀緩解率（ORR）為82%（9/11），最佳CR率為82%（9/11），mDOR及mPFS尚未達到。
Wugen Therapeutics[7]的WU-CART-007為CRISPR/Cas9基因編輯靶向CD7產品，正在開展治療R/R T-ALL/LBL臨床I/II期試驗。截至2023年1月30日，已有12例患者入組，≥DL2劑量患者療效數據顯示，ORR為43%（3/7），CR僅1例；25%患者出現3級及以上不良反應；67%患者出現CRS，其中1例為3級；1例患者出現1級免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）。截止報道之日，Wugen公司觀察到的DOR僅為86天。
- 兼具一流細胞治療技術和生產基地，博生吉助力CAR-T治療再登新峰
博生吉公司擁有強大的自主研發能力，配備完善的細胞治療和分子生物學實驗室，可開展國際一流水平的細胞治療新技術的研發及生產，涵蓋抗原結合域的開發、CAR結構的優化、CAR-T細胞的功能測試、體内藥效試驗的驗證，以及完整的CAR-T細胞制備的全鏈條生產體系。
（1）自建創新研發平台
公司擁有多個先進技術平台，包括Safe UCAR-γδT平台、CAR結構及功能驗證平台、全自動CAR-T制備平台、CAR-T體内藥效驗證平台、懸浮慢病毒載體平台以及NanoBa雙特異抗體研發平台，強大自主研發能力為創新產品保駕護航。
（2）構建細胞治療網絡
公司以惡性腫瘤為抓手，已有兩款在研產品開展注冊臨床試驗，分别為治療R/R T-ALL/LBL的CD7靶點CAR-T產品PA3-17注射液，治療R/R神經母細胞瘤的B7-H3靶點的CAR-T產品TAA06注射液。此外，公司加速γδT通用型細胞治療產品研發，並已佈局自身免疫性疾病、衰老相關疾病等領域，多管齊下構建細胞治療網絡。
（3）坐擁亞太區最大規模CAR-T生產基地
2022年，公司建成1萬平方米符合GMP標準的商業化生產基地並投入使用。該基地建有國際一流水平CAR-T細胞制備車間、質粒與慢病毒GMP生產與純化車間、P2安全實驗室以及裝備先進的質量控制實驗室與研發實驗室，擁有完整的從質粒、慢病毒，一直到CAR-T細胞制備的全鏈條生產體系。
以CD7為靶點的CAR-T療法臨床試驗正加速推進中，II期臨床試驗的開展將進一步驗證其治療價值。未來，我國自主研發CD7靶點CAR-T療法有望在全球首批上市，將引領世界細胞治療，為更多的血液病患者帶來新希望。