在生物創新藥的研發與投資領域，創新藥物的研發和審評是以臨床價值爲導向的。在當前生物創新藥行業處在高速增長的發展窗口期，創新生物藥企的內在價值，則需要可靠的研發成果來印證。
作爲AACR(美國癌症研究協會)、ASCO(美國腫瘤學會)等國際頂級腫瘤學術盛會的常客，創新藥頭部企業亞盛醫藥-B(06855)再度攜五個原創新藥的六項最新臨床前進展參加AACR大會，向國際學界展現自身的全球創新研發成績。
智通財經APP了解到，4月14日，亞盛醫藥-B(06855)宣布，公司在剛剛舉行的2022年美國癌症研究協會(AACR)年會上公布了六項最新臨床前研究結果，包括細胞凋亡管線重要品種Bcl-2抑制劑lisaftoclax(APG-2575)、MDM2-p53 抑制劑alrizomadlin(APG-115)，FAK抑制劑APG-2449，EED抑制劑APG-5918，KRAS抑制劑APG-1842五個在研品種。
AACR年會是全球曆史最悠久、規模最大的腫瘤研究學術會議之一。會議關注高質量腫瘤研究及創新的各個方面，是全球腫瘤研究的焦點，將彙集腫瘤領域的最前沿的研究成果。
亞盛醫藥首席醫學官翟一帆表示：“在今年的AACR年會上，我們展示了以解決患者未滿足的臨床需求導向下的進一步探索，爲公司多個重要品種與其他靶點、其他機理藥物的聯合治療提供了充分的科學支持。特別可圈可點的是，我們的MDM2-p53 抑制劑APG-115 共有叁項研究獲得展示，在呈現多種治療潛力的同時，還有望進一步揭示新的作用機制;EED抑制劑APG-5918同樣呈現較大的開發潛力等。我們將繼續推進相關更深入的臨床研究，早日造福患者。”
亞盛醫藥在本屆AACR年會上展示了以下壁報信息：
Co-targeting MDM2-p53 and BCL-2 apoptosis pathways overcomes resistance conferred by acquired BCL-2 gene mutations in preclinical models
雙重靶向MDM2-p53和BCL-2細胞凋亡通路可克服臨床前模型中獲得性BCL-2基因突變導致的耐藥
摘要編號：3964
研究背景：
BCL-2抑制劑venetoclax在慢性淋巴細胞白血病患者中具有顯著療效，但它的臨床效益受到獲得性BCL-2基因突變帶來的耐藥性限制。在獲得性突變中，BH3結合基序鄰近的突變(如G101V、D103E和V156D)對BCL-2與BH3-only促死亡蛋白和BH3模擬物(如venetoclax)的結合影響最大。因此，爲這一尚未滿足的臨床需求尋求新的治療手段是非常重要的。
結論：
該研究表明， APG-2575(lisaftoclax)聯合APG-115(alrizomadlin)可協同抑制攜帶BCL-2突變的RS4:11細胞的增殖及其在活體異種移植瘤模型中的生長。聯合靶向BCL-2和MDM2-p53細胞凋亡通路爲克服由BCL-2突變所導致的獲得性耐藥性提供了一種有效的全新策略。
Inhibition of MDM2-p53 interaction by alrizomadlin (APG-115) induces pyroptotic cell death in gasdermin E (GSDME)-expressing cancer cells
Alrizomadlin (APG-115) 對于MDM2-p53相互作用的抑制可誘導gasdermin E (GSDME) 陽性癌細胞的焦亡性細胞死亡
摘要編號：2998
研究背景：
MDM2-p53抑制劑APG-115(alrizomadlin)是一種可誘導tp53野生型癌細胞凋亡的在研藥物(Aguilar et al, J Med Chem 2017)。更多證據表明，APG-115激活p53也能促進腫瘤微環境中的抗腫瘤免疫(Fang et al, JITC 2019; Zhou et al, Nat Immunol 2021)，但這些過程之間的關系尚未被完全了解。焦亡指的是炎性程序性細胞死亡。這一過程的核心是gasdermin家族蛋白，它可以在細胞膜上形成孔隙，導致免疫刺激物的裂解和釋放。在表達這些蛋白的細胞中，GSDME可以被caspase-3切割，將非炎性細胞凋亡轉化爲焦亡(Zhang et al .，Nature 2020)。在這種情況下，caspase-3/GSDME代表了凋亡和焦亡之間的切換。鑒于大蒜素主要通過激活caspase-3來激發其凋亡活性，我們假設MDM2-p53抑制劑也可能通過裂解caspase來誘導GSDME陽性癌細胞的凋亡。
結論：
該研究表明，除細胞凋亡外，MDM2-p53抑制劑APG-115誘導caspase介導的GSDME陽性癌細胞焦亡。本研究首次揭示了APG-115在表達GSDME的癌細胞中能誘導細胞凋亡和焦亡。GSDME依賴性焦亡是APG-115除抗腫瘤免疫外的一種未被認識的作用機制，這對MDM2-p53抑制劑臨床研究具有潛在的重要意義。
MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115) stabilizes p53 and synergizes with proteasome inhibitors in multiple myeloma
MDM2抑制劑alrizomadlin (APG-115)可穩定多發性骨髓瘤中的p53並與蛋白酶體抑制劑産生協同作用
摘要編號：5439
研究背景：
在美國，多發性骨髓瘤(MM)約占所有腫瘤的2%和所有血液惡性腫瘤的18%。新開發的治療方法(如免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體)顯著改善了治療結果，但MM不可避免地複發，被認爲是不可治愈的。基因組分析顯示，TP53編碼腫瘤抑制蛋白p53在MM患者中很少發生突變，這些患者中約有82%爲TP53野生型。MDM2是一種可通過蛋白酶體降解抑制p53的E3泛素連接酶。蛋白酶體抑制劑可能有助于穩定p53並與MDM2抑制劑發揮協同作用。因此，可激活p53的MDM2抑制劑可能是治療MM的一種有吸引力的藥物。APG-115是一款作用于p53/MDM2相互作用的在研新型小分子藥物，目前正在接受用于治療實體瘤和血液腫瘤的臨床開發。本研究旨在評估APG-115是否能增強蛋白酶體抑制劑在MM中的抗腫瘤作用。
結論：
該研究表明，MDM2抑制劑APG-115與蛋白酶體抑制劑聯合應用對TP53野生型的MM具有協同抗腫瘤作用，這些數據爲在難治性MM患者中進一步評估該新型藥物的臨床研究提供了證據支持。
FAK inhibitor APG-2449 and CDK4/6 inhibitor palbociclib synergistically suppress mesothelioma tumor growth via autophagy induction
FAK抑制劑APG-2449與CDK4/6抑制劑palbociclib通過誘導自噬達到對間皮瘤生長的協同抑制
摘要編號：2563
研究背景：
惡性間皮瘤是一種罕見且高度致命的惡性腫瘤，其5年生存率低于10%。其中最常見的基因組異常是周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/B (CDKN2A/B)和神經纖維蛋白2 (NF2)的變異。研究表明，缺乏CDKN2A/B或NF2表達的間皮瘤細胞對CDK4/6或局竈性黏附激酶(FAK)抑制敏感。在本研究中，APG-2449作爲一種臨床階段的FAK/ALK/ROS1多激酶抑制劑，與CDK4/6抑制劑palbociclib聯合使用表現出抗腫瘤活性。
結論：
該研究表明，APG-2449聯合palbociclib可通過誘導自噬和增強細胞衰老的方式協同抑制間皮瘤的腫瘤生長。臨床前研究顯示，APG-2449聯合CDK4/6抑制劑可能對于間皮瘤具有治療潛力，也爲相關臨床試驗的設計提供理論依據。
Preclinical development of embryonic ectoderm development (EED) inhibitor APG-5918/EEDi-5273 for cancer therapy
抗腫瘤藥物EED抑制劑APG-5918/EEDi-5273的臨床前研究
摘要編號：3939
研究背景：
PRC2是一種多蛋白複合物，可催化組蛋白H3在賴氨酸27位點的甲基化(H3K27me3)。該複合物由Zeste基因增強子人類同源物2 (EZH2)、胚胎外胚層發育蛋白(EED)和Zeste 12同源物1抑制因子2 (SUZ12)等核心亞單位組成。PRC2的功能失調與多種癌症的出現有關。使用EZH2抑制劑他澤司他抑制PRC2功能已被證明是一種成功的癌症治療策略。盡管如此，EZH2的二次突變可産生獲得性耐藥，且其同源物EZH1也具有甲基轉移酶活性，以上原因一定程度上導致EZH2抑制劑活性受限。由于EED與H3K27me3結合是激活EZH2甲基轉移酶活性的先決條件，變構靶向EED是抑制PRC2的一種新方法。已有研究發文報道，APG-5918/EEDi-5273是一種新型的、具有生物活性的、強效的EED抑制劑。在本研究中，我們對APG-5918這一潛在的腫瘤治療藥物進行了進一步臨床前研究。
結論：
APG-5918的臨床前表征結果表明其具有強效的EED蛋白結合活性、體外抗增殖活性和體內抗腫瘤活性。APG-5918在體外和體內均表現出明確的靶點結合作用和靶點相關的抗腫瘤活性。APG-5918在KARPAS-422異種移植瘤小鼠中顯示出很強的PD/PK相關性。較MAK683這款正處于臨床開發階段的EED抑制劑，APG-5918顯示了相當或更優的生物化學特性以及體外和體內活性。總之，我們的研究結果表明，APG-5918在腫瘤治療中具有潛在的應用價值，值得進一步的臨床研究。
Development of covalent KRASG12C inhibitor APG-1842 for the treatment of solid tumors
KRASG12C共價抑制劑APG-1842用于治療實體瘤的臨床前開發
摘要編號：2664
研究背景：
KRAS基因在人類癌症中經常發生突變。KRASG12C突變的發生率在非小細胞肺癌(NSCLC)大約爲13%，在結直腸癌和其他實體腫瘤中約爲1 - 3%。KRASG12C小分子抑制劑AMG510和MRTX849已經成爲KRASG12C突變實體腫瘤的治療選擇。本研究報道了APG-1842作爲一個強效、高選擇性的KRASG12C共價抑制劑，可有效阻斷KRAS信號傳導通路，並在KRASG12C突變的細胞和小鼠腫瘤模型中顯示出高效的抗腫瘤活性。
結論：
本研究結果表明，APG-1842是一個強效且具有高生物利用度和高選擇性的KRASG12C抑制劑。同時我們的數據也爲APG-1842進一步應用于針對KRASG12C突變實體瘤患者的臨床研究提供了有力的臨床前證據。