從去年6月提交新藥上市申請到今年3月被國家藥監局納入突破性治療品種，作爲全球範圍內少數的治療慢性髓性白血病(CML)耐藥的重磅藥物以及中國第一個叁代格列衛，亞盛醫藥-B(06855)的核心候選産品奧雷巴替尼俨然已處在上市倒計時階段。
如今，在奧雷巴替尼即將上市的關鍵時刻，亞盛醫藥再次攜這款重磅品種亮相美國血液學會(ASH)年會，向全球血液學界公布其最前沿的研發進展，這已是繼2018年之後，奧雷巴替尼第四次在ASH年會亮相，其間還于2019年獲得ASH“最佳研究”提名。除奧雷巴替尼外，亞盛醫藥還向全球學界帶來了其在細胞凋亡管線研發中兩大關鍵産品的最新研發成果。
智通財經APP了解到，11月5日，亞盛醫藥宣布，公司共有叁個在研新藥(奧雷巴替尼、APG-2575、APG-1252)的六項研究進展入選第63屆美國血液學會(American Society of Hematology，ASH)年會口頭報告和壁報展示。
其中，公司在研原創1類新藥奧雷巴替尼(Olverembatinib，HQP1351，曾用名耐克替尼、奧瑞巴替尼)共有叁項臨床進展入選第63屆美國血液學會(American Society of Hematology，ASH)年會壁報展示及一項獲口頭報告。北京大學人民醫院血液科黃曉軍教授和江倩教授是該口頭報告相關研究的主要研究者，江倩教授將在會議期間作此報告。這是奧雷巴替尼的臨床進展連續第四年入選ASH年會口頭報告，充分顯示了國際血液學界對其療效和安全性的認可。
此外，公司細胞凋亡品種在研原創1類新藥Bcl-2選擇性抑制劑Lisaftoclax(APG-2575)和Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑Pelcitoclax(APG-1252)以壁報展示形式，分別公布了兩項臨床數據和一項臨床前研究結果。
奧雷巴替尼是亞盛醫藥在研原創1類新藥，是新型的第叁代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)，用于治療對一代、二代TKI耐藥的慢性髓性白血病(CML)，特別是對T315I突變的CML患者具有很好的療效。亞盛醫藥在中國遞交的奧雷巴替尼新藥上市申請(NDA)已在審評過程中，用于治療伴有T315I突變的CML慢性期(CML-CP)及加速期(CML-AP)患者，並已被納入優先審評。此外，奧雷巴替尼還獲中國國家藥品監督管理局(NMPA)新藥審評中心(CDE)納入突破性治療品種，擬治療一代和二代TKI耐藥和/或不耐受的CML-CP患者。
此外，公司細胞凋亡管線重要品種APG-2575治療血液腫瘤的多中心、開放標簽I期單藥研究的數據顯示，APG-2575具有良好的耐受性，無任何腫瘤溶解綜合征(TLS)發生。截止數據分析截點(2021年7月27日)，在25例至少完成了一次腫瘤評估的患者中(共入組31例)，有9例獲得了完全緩解(CR)或部分緩解(PR)。接受200mg及以上劑量治療的6例慢性淋巴細胞白血病(CLL)受試者均獲益，爲1例CR和5例PR。
每年一度的ASH年會是全球血液學領域規模最大、涵蓋最全面的國際學術盛會之一，彙聚該領域最新、最前沿的研發進展。第63屆ASH年會將于2021年12月11日至14日在美國亞特蘭大以線下結合線上的形式舉行。今年，亞盛醫藥共有叁個在研新藥(奧雷巴替尼、APG-2575、APG-1252)的六項臨床研究入選ASH年會展示及報告。
亞盛醫藥首席醫學官翟一帆博士表示：“奧雷巴替尼將在2021 ASH年會上展示的臨床研究數據展現了良好的療效和耐受性，令人振奮。該藥物的研究進展連續四年入選ASH口頭報告，更充分顯示了國際血液學界對奧雷巴替尼這一潛在CML治療藥物的認可。作爲中國首個、全球第二個叁代BCR-ABL抑制劑，奧雷巴替尼爲耐藥CML患者提供了一種療效確切、安全性更好的治療方案。我們迫切地期待奧雷巴替尼早日獲批上市，從而造福中國乃至全球的耐藥CML患者。”翟一帆博士同時指出：“這次也是公司細胞凋亡重要品種APG-2575和APG-1252首次在ASH年會上亮相，同樣顯示了國際血液學界對兩項在研品種價值與臨床優勢的關注和認可。本次ASH年會上展示的良好數據讓我們備受鼓舞，特別是APG-2575的相關數據證明了其卓有潛力的療效和安全性數據。APG-2575是首個在中國進入臨床階段、本土研發的Bcl-2選擇性抑制劑，我們將加速推進該品種在血液腫瘤方面的臨床開發，期待能早日惠及患者。”
奧雷巴替尼及APG-2575入選2021 ASH年會的研究摘要如下：
新型第叁代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(TKI)奧雷巴替尼(HQP1351)對TKI耐藥的慢性髓性白血病(CML)受試者I期研究的安全性和有效性的最新結果
展示形式：口頭報告
摘要編號：311
分會場：632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Mechanisms of resistance and expanded therapies(慢性髓性白血病：臨床及流行病學進展：抗藥機制及新興療法)
報告時間：美國東部時間2021年12月11日，星期六，5：00 PM /北京時間2021年12月12日，星期日，6：00 AM
核心要點：
1. 這項在中國進行的開放性、多中心的I期臨床試驗評估了奧雷巴替尼對處于慢性期(CML-CP)或加速期(CML-AP)的成人CML受試者的安全性和有效性。符合條件的受試者包括對第一代或第二代TKIs耐藥或不耐受的CML-CP或CML-AP患者。奧雷巴替尼的使用方式爲口服、隔天給藥、28天爲一個周期，共有範圍從1至60 mg的11個劑量組。本研究報告了有長期隨訪記錄的受試者數據。
2. 2.2016年10月26日至2021年2月2日(數據截止日期)期間，101例CML-CP(n=86)和CML-AP(n=15)受試者被納入研究並接受奧雷巴替尼的治療。71例(70.3%)受試者爲男性，中位(範圍)年齡爲40(20-64)歲。從診斷爲CML到第一次服用奧雷巴替尼的中位(範圍)時間間隔爲6.0(0.3-15.2)年。84例(83.2%)受試者之前接受過≥2種TKI-治療，63例(62.4%)受試者存在T315I突變。11例(10.9%)受試者在基線時被檢測出有複合突變，其中7例(63.6%)具有BCR-ABL1T315I的基因突變。共20例(19.8%)受試者有2個(n=13)或≥3個(n=7)突變。中位隨訪時間爲30.8(1.2-51.8)個月。至數據截止日，在101例受試者中有81例(80.2%)繼續接受治療，18例(17.8%)的治療時間超過3年，5例(5%)的治療時間超過4年。
3. 3.基線時未獲得緩解的可評估受試者中，血液學完全緩解率(CHR)爲97.0%，細胞遺傳學完全緩解率(CCyR)爲62.1%，深度分子生物學緩解率(MMR)爲51.0%。
- 在CML-CP受試者中，攜帶T315I突變的可評估受試者的CHR爲100%， 顯著細胞遺傳學緩解率(MCyR)爲83.7%的，MMR爲71.2%;
- 在CML-AP受試者中，CHR爲80.0%，MCyR和MMR均爲54.5%。
在第36個月時，CML-CP和CML-AP受試者的無進展生存(PFS)率分別爲96.3%(89.1%-98.8%)和71.4%(40.6%-88.2%)。
奧雷巴替尼帶來的緩解是持久的，且不受基線BCR-ABL1突變狀態的影響。治療時間超過4年的受試者的CHR爲100%，CCyR爲80%，MMR爲60%。平均PFS率在第36個月時爲100%，第48個月時爲100%，而在第60個月時尚未達到(NR-NR)。
4.大部分與治療相關的不良事件爲1級或2級。
- 最常見的非血液學不良事件(大部分爲1或2級)是皮膚色素沉着(86.1%);3級或以上的非血液學不良事件包括高甘油叁酯血症(10.9%)、發熱(6.9%)和蛋白尿(5.0%)。
- 最常見的與治療相關的血液學不良事件爲78例(77.2%)患者出現的血小板計數減少，其中包括52例(51.5%)≥3級不良事件;21例(20.8%)受試者的白細胞計數減少爲3級或以上，但不嚴重;16例(15.8%)受試者的貧血爲3級或以上。
結論：奧雷巴替尼對TKI耐藥的CML-CP或CML-AP和長期治療的受試者均有良好的療效和耐受性。
奧雷巴替尼(HQP1351)治療酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥的BCR-ABL1T315I突變的慢性髓性白血病慢性期和加速期(CML-CP和CML-AP)受試者的關鍵性II期試驗的最新結果
展示形式：壁報展示
摘要編號：3598
分會場：632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III (慢性髓性白血病：臨床及流行病學進展：壁報展示III)
報告時間：美國東部時間2021年12月13日，星期一，6：00 PM – 8：00 PM / 北京時間2021年12月14日，星期二，7：00 AM – 9：00 AM
核心要點：
1. HQP1351-CC201和HQP1351-CC202是在中國進行的開放性、單臂、多中心的關鍵性注冊II期臨床研究，分別評估了奧雷巴替尼對TKI耐藥(BCR-ABL1T315I突變)的CML-CP和CML-AP成人受試者的安全性和有效性。奧雷巴替尼的使用方式爲40 mg口服、隔天給藥、28天爲一個周期。
2. 截至2020年8月25日，HQP1351-CC201共入組41例CML-CP患者，其中32例(78%)完成了≥12個周期，中位隨訪時間爲13(3.1-16.3)個月。基線時沒有反應的受試者在≥12個治療周期後，CHR達到100%。MCyR爲75.6%(31/41)，CCyR率爲68.3%(28/41)，MMR爲56.1%(23/41)。受試者在第12個月的PFS率爲89.3%, 總生存(OS)率爲100%。
3. 截至2020年7月27日，HQP1351-CC202共入組23例CML-AP患者，其中14例(61%)完成了≥12個周期，中位隨訪時間爲13.5(1.4-15.2)個月。基線時沒有反應的受試者在≥12個治療周期後，血液學深度緩解率(MaHR)達到73.9%(17/23)，MCyR爲52.2%(12/23)，CCyR爲47.8%%(11/23)，MMR爲39.1%(9/23)。受試者在第12個月的PFS率爲74.1%, OS率爲91.3%。
4. 在HQP1351-CC201中最常見的3級/4級治療相關不良反應(TRAE)是血小板減少(48.8%)，沒有治療相關性死亡發生。
5. 在HQP1351-CC202中最常見的3級/4級TRAE是血小板減少(56.5%)。
結論：奧雷巴替尼單藥治療在TKI耐藥的CML-CP和CML-AP以及BCR-ABL1T315I突變的CML受試者中均有良好的療效和耐受性。
研究進展:口服奧雷巴替尼(HQP1351)治療難治性慢性髓系白血病(CML)和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)的藥代動力學(PK)、安全性和有效性的1b期橋接研究
展示形式：壁報展示
摘要編號：2551
分會場：632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster II(慢性髓性白血病：臨床及流行病學進展：壁報展示II)
時間：美國東部時間2021年12月12日，星期日，6：00 PM – 8：00 PM / 北京時間2021年12月13日，星期一，7：00 AM – 9：00 AM
核心要點：
1. 這項在美國開展的開放性的橋接試驗旨在評估奧雷巴替尼對伴有或不伴有T315I突變的慢性期、加速期或急變期CML (CML-CP、CML-AP或CML-BP)和Ph+ ALL的成人受試者的藥代動力學(PK)、安全性和有效性。奧雷巴替尼的使用方式爲口服、隔天給藥。
2. 目前，這項研究正在招募受試者，篩選合格的受試者將被隨機分配到3個劑量組：30、40或50mg。研究終點包括PK，抗腫瘤活性和安全性。
新型BCL-2抑制劑lisaftoclax(APG-2575)治療血液系統腫瘤(HMs)的安全性、藥代動力學(PK)、藥效動力學(PD)的I期臨床研究
展示形式：壁報展示
摘要編號：3730
分會場：642 慢性淋巴細胞白血病-臨床和流行病學海報展示III
報告時間：2021年12月13日(美東時間)
核心要點：
1. 這是一項在中國進行的多中心、開放性I期單藥研究，旨在評估lisaftoclax治療複發/難治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤(NHL)的安全性(包括劑量限制毒性[DLT]和最大耐受劑量[MTD])、療效以及PK、PD。
2. 截止2021年7月27日，本研究入組的31例受試者分別接受了lisaftoclax治療，劑量水平從最低20mg至最高800mg，接受治療的中位周期數爲4個周期(1-14)，共包括9例CLL/SLL、6例套細胞淋巴瘤(MCL)、3例邊緣區淋巴瘤(MZL)、8例濾泡淋巴瘤、2例彌漫性大B細胞淋巴瘤、1例淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL/WM)、1例血管免疫母細胞性淋巴瘤(AITL)和1例蕈樣黴菌病(MF)。無DLT發生，無實驗室和臨床TLS發生，未達MTD。II期推薦劑量(RP2D)爲600mg。
3. lisaftoclax的耐受性良好。28例受試者中觀察到的治療相關不良事件(TRAE)大多數爲1-2級。常見TRAE(>10%)包括血小板計數降低(34.4%)、貧血(28.1%)、中性粒細胞計數降低和白細胞數降低(均爲21.9%)、高尿酸血症和腹瀉(均爲15.6%)、高磷血症和高甘油叁酯血症(均爲12.5%)。7例受試者發生了3-4級TRAE，包括血小板計數降低(18.8%)、中性粒細胞計數降低(12.5%)、白細胞數降低(9.4%)、貧血/6.3%)。1例受試者發生2項藥物相關(嚴重不良事件)SAE，分別爲貧血和血小板計數減少(均爲3.1%)。
4. 共有25例受試者至少完成了一次腫瘤評估，其中9例獲得了CR或PR，中位起效時間爲2個治療周期。CLL/SLL獲得最高緩解率(66.7%)，接受200mg及其以上劑量lisaftoclax治療的所有6例CLL受試者均獲益，包括1例CR和5例PR。2例MZL(66.7%)和1例MCL(25%)獲得PR。1例MF受試者在經過1個周期lisaftoclax治療後，皮膚腫瘤包塊表現出不同程度的縮小。100mg及其以上劑量組可觀察到不同程度的淋巴細胞絕對值(ALC)下降。
5. 初步PK結果顯示lisaftoclax暴露量隨着20mg至800mg劑量水平的增加而不斷增高，平均半衰期爲4-6小時。lisaftoclax作爲BH3類似物能夠快速觸發CLL/SLL受試者血標本中BCL-2複合物變化，從而快速降低患者外周血ALC水平。
結論：lisaftoclax耐受性良好，每日口服劑量最高可達800mg。受試者接受每日劑量遞增進行快速爬坡，無任何TLS發生。與venetoclax相比，亦未觀察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax爲R/R HMs患者提供了一項安全且有效地新的治療選擇。
lisaftoclax (APG-2575)單藥或聯合治療複發/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(R/R CLL/SLL)的Ib期臨床研究
展示形式：壁報展示
摘要編號：1554
Abstract: 1554
分會場：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological(慢性淋巴細胞白血病：臨床和流行病學)
Session: 642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological
報告時間：美國東部時間2021年12月11日，星期六;5：30 PM – 7：30 PM / 北京時間2021年12月12日，星期日，6：30 AM – 8：30 AM
核心要點：
1. 這是一項全球多中心、開放性Ib/II期研究。該研究分爲兩個階段，第一階段爲lisaftoclax單藥，第二階段爲lisaftoclax聯合階段，研究主要目的是評估安全性和耐受性。
2. 第一階段采用標准的3+3爬坡設計，lisaftoclax單藥每日口服，連續28天。起始劑量爲200mg，然後400mg、600mg、800mg、1000mg，直到1200mg。爲了降低TLS的風險，lisaftoclax采用更爲便利的每日梯度劑量遞增方式。
3. 第二階段爲lisaftoclax聯合利妥昔單抗或阿卡替尼的3+3爬坡設計的劑量遞增，之後在RP2D上進行擴展。
4. 截止2021年7月19日，71例患者完成入組(研究計劃的入組總例數爲144例)。
APG-1252入選2021 ASH年會的研究摘要如下：
BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑pelcitoclax(APG-1252)的抗自然殺傷/T細胞淋巴瘤(NK/TCL)活性
展示形式：壁報展示
摘要編號：2062
分會場：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders (淋巴細胞和先天性或獲得性免疫缺陷)
Session: 203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders
報告時間：美國東部時間2021年12月12日，星期日;6：00 PM – 8：00 PM / 北京時間2021年12月13日，星期一;7：00 AM – 9：00 AM
核心要點：
1. 這是一項旨在評估APG-1252在NK/TCL臨床前模型中的潛在抗腫瘤作用的研究。基于細胞的抗增殖研究顯示，APG-1252及其更有效的代謝物APG-1252-M1對過表達BCL-xL的NK/TCL細胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8(EBV陽性NK/TCL)細胞系中IC50分別爲2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相應IC50分別爲0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
2. 機理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破壞了SNK-6細胞中BCL-XL與BAX或BAK的複合物，從而釋放這些促凋亡蛋白，並通過切割PARP-1和caspase-3進一步激活下遊凋亡途徑。在SNK-6異種移植模型中，以每周兩次65mg/kg或每周一次100mg/kg給藥，APG-1252表現出顯着的抗腫瘤作用，腫瘤生長速率(T/C%)爲13.7%至30.7%。
3. 此外，APG-1252與HDAC抑制劑西達本胺或DDGP(地塞米松、順鉑、吉西他濱和門冬酰胺酶)的化療組合聯用顯示出協同效應。小鼠藥代動力學評估顯示APG-1252在血漿和腫瘤組織中具有較長半衰期，分別爲127小時和25.2小時。重要的是，APG-1252給藥後，腫瘤組織中APG-1252向APG-1252-M1的轉化率比血漿中的轉化率高16倍(22%對1.3%)，提示APG-1252可降低血漿中APG-1252-M1引起的血小板毒性。
結論：無論是作爲單一藥物還是與HDAC抑制劑或化療聯合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗腫瘤作用。這些發現爲進一步評估APG-1252作爲NK/TCL的潛在治療方案提供了證據。