智通財經APP獲悉，7 月 6 日，CDE官網顯示，阿斯利康(AZN.US)在國內申報了繼奧拉帕利之後的第二款PARP抑制劑AZD5305。相較于PARP1/2抑制劑奧拉帕利，這是一款PARP1選擇性抑制劑，有望克服已上市PARP抑制劑的副作用。AZD5305 于 2020 年 10 月首次在國外啓動1期臨床 PETRA 研究(NCT04644068)，而本次申報臨床屬于國內首次申報。
PARP抑制劑在同源重組缺陷癌症患者中已經表現出了優異的臨床療效，然而無論是單藥使用還是聯合療法，血液學毒性和其他毒性都限制了這類藥物的應用。近期文獻表明，這部分不良反應可能來源于已上市PARP抑制劑對于PARP2的抑制，而PARP2並非療效所必須。因此，阿斯利康設計了選擇性抑制劑AZD5305，旨在克服已有PARP抑制劑的副作用，構建下一代PARP抑制劑。
2021 AACR會議上，阿斯利康首次披露了AZD5305的結構及早期數據。作爲一種高效的PARP1選擇性抑制劑，AZD5305在具備顯著 PARP1-DNA捕獲活性的同時無PARP2活性，也不結合PARP家族任何其他成員。該藥具有優異的二級藥理學和理化特性，且在臨床前動物模型中表現出高口服生物利用度。
在臨床前毒理學模型中，AZD5305顯示出了優于奧拉帕利的特性。當在大鼠中以臨床等效劑量給藥14天後，奧拉帕尼(PARP1/2 抑制劑)可導致血紅蛋白減少多達 50%，與臨床觀察到的貧血一致;而相同的實驗條件下，當以預測的臨床有效劑量給藥時，AZD5305對任何血液學參數都沒有影響。
在體外，AZD5305選擇性抑制DNA修複途徑缺陷細胞系的生長，其IC50在個位數nM範圍內，而在其他細胞中沒有或幾乎沒有生長抑制作用(IC50>10μM)，這表明 AZD5305 在臨床上具有改善的治療指數的巨大潛力。與奧拉帕利100mg/kg QD相比，用AZD5305 ≥ 0.1mg/kg QD治療PDX模型可使腫瘤消退程度更深，停止給藥後療效持續時間也顯著延長。
