綠葉製藥(02186)集團宣佈，其自主研發的抗抑鬱首創1類新藥——鹽酸安舒法辛緩釋片(LY03005)在中國的III期臨牀試驗達到預設終點。
III期臨牀結果證實，LY03005安全有效，可全面改善抑鬱症狀，尤其體現在緩解快感缺失、改善認知功能和不影響性功能方面，具有三重再攝取抑制劑的特徵。
LY03005是目前全球唯一一個從藥物作用機制到臨牀效果均被證實的具有5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)三重再攝取抑制劑(SNDRIs)，爲同類首創產品(First-in-class)。
2021年，綠葉製藥喜訊頻傳，多款新藥相繼上市，如用於治療精神分裂症的注射用利培酮微球Ⅱ(瑞欣妥)、用於治療阿爾茨海默病的利斯的明透皮貼劑(金斯明)，均將成爲未來的業績增長點。疊加其微球技術平臺成熟，產品有望加速步入收穫期，市盈率遠低於A股創新藥企的綠葉製藥正逐漸走出“價值窪地”。
“First-in-class”重磅新藥有望問世
作爲最常見的精神疾病之一，抑鬱症已困擾全球患者約3.5億人。該疾病具有高發病、高復發、高致殘的特點，中國抑鬱症的病患率達到2.1%。2020年，抗抑鬱藥在中國的市場規模達到63.1億元。
目前，全球有數十種抗抑鬱藥物在研，卻鮮有一線抗抑鬱藥物獲批上市，最近一個在美國FDA獲批的一線抗抑鬱新藥要追溯至2013年(2019年上市的Spravato僅被批准用於末線難治性/抵抗性抑鬱)。LY03005有望打破8年的一線治療藥物上市空白。
LY03005的中國Ⅲ期臨牀試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，驗證LY03005治療抑鬱症的有效性和安全性。試驗共納入558例符合DSM-5診斷標準的中國成人抑鬱症患者，按照1:1:1的比例隨機接受LY03005 80 mg、160 mg或安慰劑爲期 8 周的雙盲治療。試驗結果顯示，與服用安慰劑的患者相比，每日口服一次80mg和160mg LY03005的患者，其主要終點蒙哥馬利-艾斯伯格抑鬱量表(MADRS)總分，次要終點17項漢密爾頓抑鬱量表(HAM-D17)、臨牀總體印象量表(CGI)、漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)、HAM-D17焦慮/軀體化因子、HAM-D17認知障礙因子、HAM-D17阻滯因子、MADRS快感缺失因子分及席漢殘疾量表(SDS)總分的改善均具有顯著統計學差異，且耐受性和安全性良好，亞利桑那性體驗量表(ASEX)評分亦顯示未引發患者性功能障礙。
回溯抗抑鬱藥的發展歷史，第一代攝取抑制類抗抑鬱藥是選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，用藥後可很大程度改善抑鬱狀態，但無法改善患者行動遲緩的狀態、也會導致體重增加。後來第二代攝取抑制類藥物5-HT/NE選擇性雙重再攝取抑制劑(SNRIs)問世，使患者的行動遲緩問題和體重增加現象得到改善;這兩類藥物是目前針對抑鬱治療的主要治療藥物，但是仍然存在未滿足臨牀治療的缺陷，例如，起效緩慢、無法改善患者的快感缺失(獎勵驅動)和認知能力，同時會導致患者的性功能障礙，等。
LY03005作爲一個5-HT/NE/DA三重再攝取抑制劑(SNDRIs or TRIs)，最顯著的特徵就是增加了DA的再攝取抑制，與之相關的獎賞機制有助於改善患者的快感缺失現象，激活大腦皮層的BDNF(腦源性神經生長因子)可改善患者認知能力，激活下丘腦-性腺軸有助於改善患者性功能。
但是SNDRIs的研發並非易事。此前曾有十幾款SNDRIs處於臨牀研究階段，但均以失敗告終，究其原因，可能因爲SNDRIs的多巴胺攝取抑制容易給患者帶來心血管、胃腸道不良反應;爲了控制不良反應問題，必須降低劑量，但卻影響了有效性。
LY03005採取了獨特的“軟藥”設計， LY03005是一個SNDRIs，代謝產物是一個SNRIs，二者在腦內以類似的濃度發揮作用的同時，分佈在外周的LY03005能夠快速代謝，代謝產物也能夠迅速發生II相代謝而消除，從而降低潛在的心血管和胃腸道等不良反應，這可能是LY03005獲得III期臨牀成功的關鍵所在。
目前，LY03005在中國III期臨牀已達預設終點，下一步就是申報NDA;其在美國也已進入NDA階段;在日本完成I期臨牀;有望成爲抗抑鬱治療領域的首創1類新藥。
創新能力不容小覷，產品步入收穫期
不僅LY03005臨牀數據良好，綠葉製藥從2021年年初開始，新品上市不斷。
今年1月，其用於治療精神分裂症的注射用利培酮微球Ⅱ(瑞欣妥)在中國獲得上市批准，該產品是中國首個自主創新微球製劑;同月，用於治療阿爾茨海默病的利斯的明透皮貼劑(金斯明)也正式面向全國近50個城市的醫院和藥房供應。
除了已上市的兩大產品，綠葉製藥還有4個項目處於上市申請階段、12個項目處於III期/關鍵性試驗，15個項目處於臨牀I或II期，並儲備10餘個臨牀前的創新項目。
從更廣的維度看，新品接連問世背後，驗證了綠葉製藥的平臺創新能力。
以其微球技術平臺爲例，該平臺已成功開發出瑞欣妥這一重磅產品，過去，微球的關鍵技術掌握在歐美等發達國家手中，國內釋藥技術的產業轉化能力低下。其中，產業化領域中試的技術設備達不到要求是國內製備長效微球製劑面臨的主要問題。
瑞欣妥的上市意味着綠葉的微球平臺實現了“從0到1”的突破，也意味着未來從“從1到N”的實踐有望大大提速，公司管理層曾透露表示，未來該微球平臺有望實現多個產品陸續上市。
市盈率僅12倍，身處“價值窪地”
同時，綠葉製藥深耕的領域也十分清晰——腫瘤及中樞神經系統。尤其是中樞神經系統，這一治療領域被業內認爲是繼腫瘤之後的下一個爆發點。與腫瘤領域一樣，隨着生活水平的改善，中樞神經領域存在巨大市場潛力，患者的臨牀需求亟待滿足。
中商產業研究院數據顯示，中國中樞神經系統醫藥的銷售收入由2015年的1440億元增至2019年的2043億元，年複合增長率爲9.1%，預期2020年至2024年將以4.6%的年複合增長率進一步增長，2024年達到2509億元。
長期佈局精神、神經疾病領域的綠葉，隨着一個個新藥的逐漸落地，基本面發生明顯變化。然而，不同於A股創新藥企動輒上百倍的市盈率，綠葉製藥目前仍處於“價值窪地”，截至3月31日，其市盈率(TTM)僅12.56倍。
或許是看到了綠葉製藥價值與價格的背離，專注於生物醫藥長期結構性投資的頂級投資機構高瓴資本選擇在今年以溢價定增的形式戰略投資綠葉製藥，這一動作背後，大抵是基於對綠葉製藥未來預期的看好，在抱團股進行深度回調的當下，像綠葉製藥這樣預期向好的優質資產有望被重新定價，估值還有很大提升空間。