當全球的目光都聚焦在抗腫瘤藥物市場時，創新藥賽道的其他細分領域同樣也在迅速發展。其中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)領域的藥物開發便極爲火熱。
作爲全球最常見的慢性肝病，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影響了近30%的成年人和70-80%的肥胖和糖尿病患者。近年來，其發病率的全球持續上升，加速了國內外藥企對其投入和開發進度，然而至今尚未藥物獲批上市。
爲分得這塊巨大的市場蛋糕，衆多公司均在此布局，即將赴美上市的拓臻生物(TERN.US)便是其一。
蛋糕雖大，無人能吃
智通財經APP了解到，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括單純性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎(NASH)及NASH相關肝硬化。其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，又稱代謝性脂肪性肝炎，是病理變化與酒精性肝炎相似但無過量飲酒史的臨床綜合征，主要表現爲肝細胞大泡性脂肪變性伴隨肝細胞損傷和炎症，是NAFLD中較嚴重的一種類型。
統計數據顯示，全球約有3-5%的人患有NASH，且NASH或已成爲繼慢性丙型肝炎之後美國肝移植的第一大常見原因。醫藥市場調研機構evaluate Pharma曾預測，2025年全球NASH藥物的市場規模可達400億美元。
然而面對這一龐大的市場，全球各大藥企卻有些力不從心。目前全球範圍內，針對NASH適應症已進入開發期的品種所對應的靶點有包括FXR、PXR、NRF2、PPARs、GLP-1等在內的19種靶點。然而，最高階段已進入到臨床III期的品種僅有7種。
其中，奧貝膽酸(OCA)是目前應用前景較好的一種NASH新藥。作爲全球第一個進入III期臨床的NASH藥物，OCA早在2015年1月便被FDA授予突破性藥物資格，並在當年9月就正式啓動III期研究。
然而在去年6月底，美國FDA卻拒絕了OCA用于由NASH引起的纖維化的新藥申請並在CRL中表示，認爲該藥物基于替代組織病理學試驗終點的預期益處仍不確定，而且治療收益並沒有超過潛在的風險，因此不支持加速批准。
事實上，OCA的新藥申請被拒批只是NASH新藥研發崎岖道路上的冰山一角。在NASH藥物研發道路上先後有Genfit、Cirius Therapeutics、諾華、吉利德和Cymabay Therapeutics等公司在此折戟。
據智通財經APP了解，NASH藥物研發困難面臨諸多挑戰。
首先，NASH動物模型衆多，但沒有任何模型能夠完全模擬NASH的病理特征、機制和發病曆史;其次，NASH的發病機制複雜，臨床表型多樣，由于其與衆多疾病密切相關，如代謝綜合征、心血管疾病等，因此難以診斷;然後，組織學確診NASH與疾病自然史之間的相關性目前尚缺乏臨床研究數據支持，無法區分藥物的治療效果;最後，關于NASH藥物臨床試驗的研究終點仍然沒有統一。
在此背景下，拓臻生物的研發管線和研發進度便成爲了投資者關注的焦點。
創新研發尚在山腰
招股書顯示，通過自主研發和外部引進相結合的方式，拓臻生物現已建立了從非酒精性脂肪性肝病、脂肪變性到NASH，肝髒炎症到纖維化的全方位慢性肝病産品組合。
目前，公司研發管線中共有4種單一藥物和2種聯合療法候選藥物。
其中，臨床進展較快的是FXR激動劑TERN-101，目前正在進行一項名爲LIFT研究的2a期臨床試驗，預計該研究主要數據將在今年下半年獲得。前期臨床研究展示，TERN-101對肝髒FXR激活生物標志物7α-C4的顯著抑制作用，且具有良好的安全性。
另一款正在進行1期臨床試驗的是SSAO(又稱VAP-1，血管粘附蛋白-1)抑制劑TERN-201，它可通過減少氧化應激和白細胞在肝髒的聚集爲NASH的治療提供新的治療機制。
此外，拓臻生物還在開發一種高效、選擇性小分子甲狀腺激素β受體(THR-β)激動劑TERN-501和一款GLP-1R小分子激動劑。其中，TERN-501預計在今年上半年開始進行1期首次人體臨床試驗，它可迅速降低血清膽固醇，逆轉肝髒脂肪變性、改善肝髒炎症和纖維化。
從整體的管線布局來看，目前拓臻生物最核心的候選産品莫過于TERN-101。與OCA類似，TERN-101選定的也是FXR靶點。參考OCA的臨床試驗數據，其在安全性方面(瘙癢和LDL升高)有着極爲明顯的缺陷，這也是美國FDA質疑OCA的最大原因之一。
在拓臻生物招股書中，公司對比了TERN-101與其他FXR激動劑藥物的指標對比，顯示出TERN-101具有相對最小的不良反應表現，對NASH患者具有較大的潛在益處。
然而從研發進度來看，目前TERN-101尚處在臨床II期階段，該藥能否在後續的臨床試驗持續維持良好的有效性和安全性還是一個未知數。
值得一提的是，在公司的授權引進項目上，2019年6月，拓臻生物與Genfit公司達成協議，以3500萬美元首付款，以及1.93億美元的後續付款獲得elafibranor在大中華區的開發和推廣權益。
但在去年5月，Genfit卻宣布elafibranor在對1070名2期或3期纖維化的NASH患者的的Ⅲ期對照研究RESOLVE-IT中未達到主要終點。
72周療效數據顯示，elafibranor用藥組中19.2%的患者達到了NASH消退並且無纖維化加重的主要終點，而安慰劑組爲14.7%。elafibranor用藥組中24.5%的患者達到了纖維化改善至少一級的次要終點，而安慰劑組爲22.4%。這一結果的宣布，導致Genfit股票下跌68%。
可見，針對NASH適應症的研發即使到III期臨床也無法確切預知最終的結果。究其緣由，NASH並不是單一器官病症，而是系統綜合征,而在該病發病和發展機理都沒有明確的情況下，藥物研發想從臨床試驗入手獲得最終的療效難度極高。因此，對拓臻生物估值進行研判，還是要看其未來能否順利研發TERN-101及實現藥物的最終獲批上市。