本文來自微信公衆號“商圖藥訊”。
2017年12月
爲規範和指導按照藥品研發及註冊的細胞治療產品的研究與評價工作，國家食品藥品監督管理總局組織發佈《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》(見附件)。
2020年7月6日
藥品審評中心發佈 “細胞和基因治療產品技術評價與監管體系研究”項目首個技術指南《免疫細胞治療產品臨牀試驗技術指導原則(徵求意見稿)》。
2020年7月10日
專注於T細胞免疫治療研發及商業化的永泰生物在香港聯交所主板掛牌上市。
8月15日，中國科協發佈了10個對技術和產業具有關鍵作用的工程難題。首個難題是：如何開發新型免疫細胞在腫瘤治療中的新途徑和新技術?對於細胞治療領域，國內近年來一直致力於法規監管、行業政策的不斷完善，隨着技術的不斷突破與體制的成熟建設，細胞免疫領域的前景令人期待。
IGC組委特邀永泰生物-B(06978)首席執行官兼首席技術官王歈博士進行會前專訪，談談目前國內細胞治療的技術與挑戰，分享技術研發中的多重考量思路。
王博士主要負責管理本集團整體營運、制定本集團科學發展戰略計劃並統籌研發工作。王博士畢業於北京大學並獲得免疫學博士學位。王博士在醫學研究領域擁有逾25年經驗，在癌症醫治領域取得了重要的研究成果，在癌症研究及免疫學相關學術期刊上發表了多篇科學文章。
Q1 IGC組委：您在腫瘤免疫治療領域及細胞藥品研究方面擁有逾25年的經驗，您如何看待目前的國內發展?國內即將迎來首款細胞治療產品的上市，您認爲細胞治療行業未來的發展趨勢如何?
王歈博士：國內藥監局在2017年明確把細胞產品歸屬爲藥品管理後，整體國內細胞治療的發展形勢快速且向好，也受到衆多投資者的青睞，我也非常看好國內細胞治療行業的發展。
但是機遇與挑戰並存，我認爲目前的挑戰是同質化問題會導致產業化競爭，但同時也促使行業同仁對於生產工藝、療效及安全性等方面有了更高的追求，對於基本工業的發展是有益的。
目前國內也都在嘗試各種發展路徑，雖然道阻且長但是未來可期。未來10-20年內，細胞治療可能會成爲大家研發的主要方向，比如從CAR-T治療的療效到普通免疫治療如PD-1抗體治療療效，大家都認可其有效性。那麼我們現在需要做的是找到某種方式能夠讓產品對不同腫瘤患者有效。目前主要以抗體。大分子藥物做腫瘤治療，可能在2050年，細胞治療則可能成爲主流治療，因爲它具有活性，可以在體內長期存活，所以它是治療腫瘤的重要手段，對於未來的發展我非常看好。
Q2 IGC組委：永泰生物-B(06978)進展最快的 EAL®屬多靶點細胞免疫治療產品，是中國首款也是唯一一款獲准直接進入實體瘤治療II/III期臨牀試驗的免疫細胞產品，研發進度位於行業翹楚。您能分享下，在實體瘤靶點選擇和細胞治療技術研發中最需要考量哪些因素?
王歈博士：我認爲實體瘤靶點最需要考量的因素是：
1)多靶點。因爲腫瘤具有異質性，同一個病人的腫瘤細胞羣體中的各細胞表達的分子各有不同，如果要治療表達分子不同的腫瘤，就需要儘可能覆蓋所有靶點，如此纔會具有良好的治療效果。
2)靶向藥物的耐藥性，中位有效期通常是10個月。腫瘤的異質性會導致治療期間高表達靶標分子的腫瘤會被殺死，但是剩下的靶標分子表達較低或不表達的細胞會繼續生長。因此如果無法解決實體瘤靶點代表性的腫瘤細胞表達的分子，治療可能很快失效。這是我們在靶點選擇時候特別需要關注的一個問題。
3)單靶點。目前CAR-T之所以有效是因爲它靶向組織細胞，比如CD19表達在B細胞系祖細胞一直到漿細胞的早期，在治療期間，表達CD19的B細胞，包括腫瘤細胞與正常細胞都會被殺死。人體沒有B細胞，我們通過一定的藥物干預，可以維持個體的生存。但是實體瘤中，比如肝癌就無法使用這種治療路徑，因爲殺死所有的正常肝細胞會導致死亡。
多靶點的同時又要考慮特異性，只在腫瘤細胞中表達而不在正常細胞中表達，是阻礙免疫治療在實體瘤中進行的重要原因。因此我認爲多靶點與特異性是實體瘤靶點選擇中最需要考量的因素。
此外，細胞治療技術研發中的因素考量：一旦確定靶點，對工藝是否穩健的考量就尤爲重要。原材料來源於患者的個體血液，千差萬別，如何使原材料通過工藝適應於絕大數患者，對工藝要求是非常高的，需要着重考慮。
第二點，原材料的選擇也是很重要的挑戰。在公共衛生事件和美國貿易戰背景下，工藝研究時原材料除了血液還有其他很多，如果供貨商不供貨怎麼辦，這就會涉及基礎工業發展層面。高質量、符合細胞產品生產要求的原材料如果能實現在國內本土化生產，會對細胞治療的行業發展有極大的助力。
Q3 IGC組委：永泰生物是國內最早將個體化免疫細胞製劑按照藥品註冊研究並向國家藥監局申報新藥臨牀研究批件的企業，在臨牀研究中積累了豐富的經驗。您認爲在臨牀研究過程中最需要注意哪些關鍵環節和要素?
王歈博士：最重要的是臨牀試驗的設計，臨牀試驗是依據臨牀試驗方案來進行的，需要注意：
1)適應症一定需要考慮周全，入組患者不同於動物實驗。
2)研究的終點指標。考慮合適的終點，什麼終點指標是作爲判斷臨牀試驗是否有效的重要指標，否則時間是不可控的，這一點非常重要。
3)聯合用藥的設計。一定需要考慮免疫治療的特殊性，怎麼進行聯合特別重要。給藥的方式或者順序不一樣可能會導致藥物作用的失敗，總體要考慮免疫細胞的特點以及什麼樣的聯合用藥方案能夠在臨牀上得到好的數據結果。
Q4 IGC組委：您在個體化細胞產品的規範化和規模化生產工藝和質量研究方面也有着豐富的經驗。您認爲細胞產品產業化過程中最需要考慮哪些質控因素?
王歈博士：質控因素和無菌藥品生產很類似，如果嚴格按照國家藥監局要求的GMP標準做產品，質量完全能夠得到控制。在工藝考量中我認爲最重要是：如何實現適合企業產品自身的自動化。因爲生產批次太多，我們的EAL產品一千個病人需要輸入2萬次，也就是一年兩萬批次的產量。但如果只治療一千個病人，產品的覆蓋面就太小了，而治療一萬個病人就要生產20萬批次。自動化問題能解決很多我們特別關注的生產過程中的效能和無菌化控制。因此，細胞治療行業一定要實現電子計算機管理下的自動化，才能讓個體化的細胞治療產品實現真正的工業化。
Q5 IGC組委：祝賀永泰生物港股成功上市!產品 EAL®有望快速商業化的同時，永泰生物在其他研發管線進展情況如何?未來您和您的團隊將有哪些戰略佈局，以加快細胞製品開發與上市進程?
王歈博士：目前核心產品EAL在臨牀試驗中，希望試驗得到統計學差異結果後向藥監局提出EAL的上市申請。
同時我們團隊也在致力於另外3個產品的研發：
1)aT19是非常重要的一款疫苗產品，在動物試驗中，我們發現aT19和CAR-T-19聯合應用時，可以讓CAR-T-19產生免疫記憶細胞，使動物腫瘤不再復發。因此，這是我們寄希望於能夠治癒CD19陽性白血病的一款產品。它基於CAR-T-19產生，此前CAR-T-19已經上報藥監局並得到補充研究意見，預計本月補充研究會提交至藥監局，希望在此基礎上aT19明年能夠申報IND。如果能夠在臨牀上驗證該項免疫治療方法能夠維持CAR-T-19在人體內記憶細胞的長期存活，那麼患者就不會再有CD19陽性的復發，距離治癒腫瘤邁進一大步。
2)CAR-T-19-DNR是針對CD細胞淋巴瘤的在研產品。因爲在腫瘤組織局部有很多的抑制分子，其中有個抑制能力特別強的分子叫TGF- β，所以我們在CAR-T-19-DNR基礎上加上了其信號傳導的抑制因子，將它接入CAR細胞上，這樣就可能不受TGF- β的抑制影響，療效也可能因此更好。目前初步驗證是成功的，期望明年是否可以申報IND並提高B細胞淋巴瘤的治療效果。
3)在T細胞腫瘤中我們找到靶標分子CD43。該分子在正常細胞中表達，在腫瘤細胞中，其表達的分子結構有了特殊的變化，我們的抗體能夠識別變化的部分。我們將該抗體做成CAR-T-43後，在體外研究中發現其具有良好的殺傷T細胞淋巴瘤的效果。我們預計在下月能夠進行體內藥效研究，如果可以被證實有效性，那麼期望預計明年可以申報IND。
以上是CAR-T系列的3款在研產品。
此外我們也在推進TCR-T系列產品的研發，第一個靶點我們還是選擇國際證實了安全有效的靶點NY-ESO-1的TCR-T，目前的基礎工藝研究已經完成。我們希望在明年內完成臨牀前研究並申請IND。
另外我們在進行鍼對病毒的TCR基因的篩選，希望做到TCR-T細胞。比如骨髓移植後CMV、EBV感染，包括EBV誘導後的鼻咽癌、淋巴癌也是我們研究的發展方向。整體來看以上是目前公司整個研發管線的狀況。
永泰生物在研產品管線(來源：永泰生物官網)
永泰生物王歈博士受邀將出席IGC論壇現場，分享基於T細胞的免疫治療產品研發和臨牀研究的經驗之道。更多精彩敬請持續關注IGC 2020!
（編輯：郭璇）
