科研進展的優劣往往只有禁得住頂級學術會議、專業機構的檢驗，才能真正實現質的變化。
美國臨牀腫瘤學會 (ASCO) 年會，是每年全球腫瘤學領域最重要的一次會議。ASCO年會中公佈的數據，不僅能對當下全球的腫瘤臨牀治療產生深刻影響，甚至還可能讓相關醫藥公司迎來價值重估。
受公共衛生事件影響，今年的ASCO年會於美東時間5月29日至31日首次以線上形式舉行。據悉，在本屆ASCO年會上，至少有來自15家已上市/正在申請上市的國內藥企的32款藥物公佈了臨牀數據，創歷年之最。
作爲日益活躍在國際學術舞臺的“中國聲音”，亞盛醫藥-B(06855)已連續3年攜多項原創新藥臨牀進展亮相ASCO年會，並獲得廣泛關注。如今公司再次憑藉在細胞凋亡領域亮眼的研究結果，向學界展現自己研發成績。
智通財經APP瞭解到，5月31 日亞盛醫藥宣佈，公司已在第56屆ASCO年會上，公佈了其細胞凋亡系列在研品種MDM2-p53抑制劑APG-115、IAP抑制劑APG-1387及Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑APG-1252的四項最新臨牀數據，具體數據如下：
新型MDM2小分子抑制劑APG-115與帕博利珠單抗在美國聯合治療轉移性實體瘤患者的Ib期研究
Phase Ib study of a novel, small-molecule MDM2 inhibitor APG-115 combined with pembrolizumab in U.S. patients with metastatic solid tumors
摘要編號：#3512
該研究是一項在美國進行的開放、多中心的Ib /II期臨牀研究 ，旨在評估APG-115聯合帕博利珠單抗在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)、藥效學(PD)和抗腫瘤活性。目前Ib期劑量遞增研究已經結束，II期正在進行，本壁報只報告Ib期內容。
截至2020年4月1日， 在Ib期研究中，共19位患者接受了APG-115與帕博利珠單抗聯用，APG-115共分四個劑量組：50毫克、100毫克、150毫克和200毫克。在四個劑量組中，沒有觀察到劑量限制性毒性(DLT)，也未達到最大耐受劑量(MTD)。根據安全性數據， APG-115與帕博利珠單抗聯合使用的II期推薦劑量(RP2D)確定爲150毫克每兩天一次(QOD)。
APG-115與帕博利珠單抗聯合使用一般耐受性良好。最常見的藥物相關性不良反應(TRAEs)(≥10%)包括：噁心、嘔吐、疲勞、血小板計數減少、中性粒細胞計數減少、食慾下降、腹瀉和甲狀腺功能減退等。
療效觀察顯示，在18例療效可評估患者中，1例獲得長達20個月的完全緩解(CR)(目前仍處於治療中)，2例獲得長達8-9個月部分緩解(PR)(1例經納武單抗治療3個月失敗的非小細胞肺癌患者，1例未經腫瘤免疫治療的闌尾腺癌患者)，以及7例達到1.5-7個月的疾病穩定(SD)。客觀緩解率(ORR)爲16.7%，疾病控制率(DCR)爲55.5%。獲得完全緩解的患者如下：
55歲白人女性， 2014 年診斷爲stage IIIc卵巢漿液細胞癌，經過手術和含鉑類輔助化療後6個月內復發 (stage IV)，其後再經Doxil，Topotecan + Bevacizumab，以及XMT1536 (靶向NaPi2b的ADC )等多線抗腫瘤治療，病情仍舊進展;該患者在接受APG-115(100毫克)與帕博利珠單抗聯合治療4個週期後獲得PR，8個週期後獲得CR，之後維持CR，目前處於第25個週期治療中。該名患者具有惡性腫瘤家族史，血液遺傳學測定顯示P53野生型，ATM 家族突變。
PK分析顯示，在50-200毫克劑量範圍內，APG-115的AUC 和Cmax 隨劑量增加而增加，APG-115與帕博利珠單抗聯合使用並未影響APG-115的PK參數。PD分析顯示血清MIC-1(TP53活化的生物標誌物)呈現出與劑量正相關的趨勢。
結論：Ib期安全有效的臨牀數據表明APG-115與帕博利珠單抗的聯合使用的前景廣闊。針對具有特定生物標誌物的癌症患者的II期臨牀試驗目前正在進行中。
新型雙價IAP拮抗劑APG-1387聯合帕博利珠單抗治療晚期實體瘤的Ib期研究
Phase Ib study of a novel bivalent IAP antagonist APG-1387 in combination of pembrolizumab for patients with advanced solid tumors
摘要編號：#3508
該研究是一項在美國進行的開放性、分爲I期臨牀試驗(APG-1387單藥治療)和Ib期臨牀試驗(APG-1387聯合帕博利珠單抗)的研究。既往I期臨牀研究結果顯示，APG-1387單藥治療的MTD爲45 mg每週一次靜脈滴注，而DLTs包括脂肪酶升高和麪神經障礙。本壁報僅報告Ib期臨牀試驗結果，包括APG-1387聯合帕博利珠單抗在晚期實體瘤患者中的安全性，耐受性和初步療效。
截至2020年4月1日，在Ib期研究中，41例各種晚期實體瘤患接受了APG-1387和帕博利珠單抗的聯合治療，其中包括劑量遞增部分的10例患者：20mg(n = 4)，30mg(n = 3)，45mg(n = 3);以及MTD劑量擴增部分的31名患者。劑量遞增期間未觀察到DLT，APG-1387的MTD確定爲45mg。
APG-1387與帕博利珠單抗聯合使用的耐受性良好，不良事件可控。最常見的TRAE(≥10%)是疲勞、頭痛、噁心和斑丘疹。面神經障礙同樣僅見於2名患者(4.9%)，並沒有高於單藥研究。
在37例療效可評估的患者中，有4例患者獲得PR，其中2例NSCLC(非小細胞肺癌)，1例CRC(結直腸癌)和1例BC(乳腺癌)，以及12例患者獲得SD。總體ORR爲10.8%，DCR爲43.2%。 NSCLC隊列達到了50%的ORR和100%的DCR;CRC隊列獲得1個PR和3個持久SD，達到了50%的DCR。
APG-1387的初步PK數據顯示，在20-45 mg的劑量範圍內，暴露(Cmax和AUC)與劑量成比例。
APG-1387的初步PD數據顯示，APG-1387誘導了快速且顯着的cIAP-1 / XIAP抑制作用，具有潛在的藥效學作用。
結論：有效性和安全性數據表明，APG-1387與帕博利珠單抗聯合使用是一種卓有潛力的抗腫瘤方法，在晚期NSCLC和CRC患者中值得進一步研究。
Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑palcitoclax (APG-1252)在美國轉移性實體瘤患者中的首個人類試驗顯示，其在保持抗腫瘤效果的同時具有血小板安全性上的優勢
First-in-human study of palcitoclax (APG-1252), a novel dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor, demonstrated advantages in platelet safety while maintaining anticancer effect in U.S. patients with metastatic solid tumors
摘要編號：#3509
該研究旨在評價APG-1252 (palcitoclax)在美國轉移性小細胞肺癌或其他惡性實體腫瘤的安全性/耐受性、藥物動力學及初步的抗腫瘤活性。試驗採取標準的“3+3”設計進行劑量遞增。採取靜脈給藥(30分鐘)每週兩次或一次，28天爲一週期。當MTD/ RP2D確定後，更多的患者將被納入劑量擴增階段。
截至2019年12月21日，共計42名患者分別參與了APG-1252 (palcitoclax) 10mg-400mg共8個劑量組的試驗(31名患者在每週兩次用藥組，11名在每週一次用藥組)，劑量遞增階段已完成。
共觀察到4例DLTs，均爲4級血小板下降，發生於320mg及400mg。血小板減少是APG-1252(palcitoclax)的目標毒性反應，其計數在用藥後快速下降並在2-6天之內未採取醫療干預的情況下迅速恢復正常。
在36例可評估療效的患者中，共有3名分別患有小細胞肺癌、伴有低分化神經內分泌腫瘤的前列腺癌、高度惡性漿液性卵巢癌的患者取得了PR，其中小細胞肺癌患者的PR持續超過18個用藥週期。另有7名患者達到SD的療效，其中2名患者SD持續超過6週期，3名患者SD療效維持4個週期以上。其餘26名患者疾病進展，總體DCR爲27.77%。
最常見副作用均爲一級或二級。26.2%的患者有三級以上TRAEs。最常見TRAEs爲血小板計數下降(14.3%)，穀草轉氨酶升高(9.5%)及谷丙轉氨酶升高(7.1%)。
APG-1252(palcitoclax)在≤240mg的劑量中具有良好的耐受性。240mg每週一次用藥被確定爲MTD和RP2D。目前MTD的擴展試驗進行中，已完成所有病人入組。
APG-1252(palcitoclax)在10-400mg劑量範圍內呈現出線性藥代動力學特徵，且與劑量成正比。
結論：APG-1252(Palcitoclax)的I期臨牀試驗顯示了可持續的抗腫瘤效應，此研究結果支持進一步開發聯合APG-1252與其他治療方法在惡性實體腫瘤及血液疾病的應用。
MDM2-p53 抑制劑 APG-115 在中國晚期脂肪肉瘤和其他實體瘤患者中的 I期研究結果
Phase I study results of APG-115, a MDM2-p53 antagonist, in Chinese patients with advanced liposarcoma and other solid tumors
摘要編號：#11542
截至 2020 年 1 月 9 日，21 例符合條件的晚期實體瘤患者接受 3 個劑量水平(100 mg、150 mg 和 200 mg)的 APG-115 治療。脂肪肉瘤佔所有瘤種的2/3。21 例患者中大部分完成至少 2 個週期的 APG-115 治療，1 例患者已完成 6 個週期APG-115治療。
對 19 例患者(4 例患者仍在治療中)進行療效評估，其中脂肪肉瘤 13 例。在這些患者中，1 例PR，12 例SD;ORR爲 5.3%，DCR爲 68.4%。表達野生型 TP53脂肪肉瘤患者(n=9)ORR高達 11.1%，DCR爲 77.8%。
常見治療期間出現TRAEs 包括貧血以及白細胞和血小板計數降低。然而大多數 AE 爲 1 級或 2 級 ，100 mg 劑量組不良事件的發生率很低。
目前的研究發現，APG-115在隔日給藥一次，連續給藥21天停藥7天的給藥方案下，總體安全性且耐受性良好，尤其在100mg劑量水平;APG-115的RP2D爲100mg 隔日給藥。
結論：APG-115單藥在脂肪肉瘤及表達TP53野生型腫瘤的患者中看到了臨牀療效，這一結果也支持我們之前的發現，即在脂肪肉瘤及其他腫瘤中TP53野生型是APG-115的療效預測生物標誌物。
1 例 PR 患者停藥後觀察到的超過10個月的持續緩解，提示 APG-115可能具有宿主免疫調節作用，也爲進一步評價 APG-115 單藥治療或與免疫治療聯合治療提供了動力。
美國聖安東尼奧癌症治療中心臨牀研究副主任Drew W. Rasco博士表示：“新型IAP拮抗劑APG-1387與帕博利珠單抗聯合治療的Ib期研究顯示，該聯合治療具有安全性，不良事件可控，這是支持APG-1387展開進一步研究的重要里程碑。此外，我們還觀察到了一些令人激動的臨牀反應，這些現象值得我們在包括微衛星穩定型結直腸癌和非小細胞肺癌等特定的患者人羣中展開進一步評估。”
美國START Center for Cancer Care中西部癌症治療中心(START Midwest)臨牀研究主任Nehal Lakhani 博士表示：“palcitoclax (APG-1252)是一個高效的新型Bcl-2家族蛋白抑制劑，誘導腫瘤細胞的凋亡。在美國開展的首次人類試驗中，palcitoclax 顯示了安全性、可耐受性以及早期的抗實體腫瘤效果。palcitoclax作爲一個新型分子，也表現出了可預期的藥物代謝特徵。鑑於I期試驗的安全性及有效性均表現良好，我們期待在某些特定種類的腫瘤疾病中進一步評估藥物的抗腫瘤效果。”
中山大學附屬腫瘤醫院黑色素瘤與肉瘤內科主任醫師張星教授表示：“晚期脂肪肉瘤是惡性軟組織肉瘤中常見的組織學類型，預後差、複發率高，現階段缺乏有效的治療方案。APG-115是高效的MDM2-p53抑制劑，去年ASCO的報道中在脂肪肉瘤方面的數據令人印象深刻。在更新的數據中，我們在100mg劑量組進行了安全性擴增，確定了其II期推薦劑量。同時進一步驗證了之前的發現，TP53野生型是APG-115的療效預測生物標誌物，脂肪肉瘤可能是其潛在的目標瘤種之一。我們也期待更多臨牀研究及分子生物學證據。”
亞盛醫藥董事長、CEO楊大俊博士表示：“此次在ASCO展示的多項數據體現了我們在細胞凋亡新藥研發領域的全球臨牀開發的全面推進。特別令人興奮的是，MDM2-p53抑制劑APG-115、IAP抑制劑APG-1387的聯合用藥數據都顯示了相當的潛力，值得進一步探索。我們將加快推進臨牀開發，期待早日爲臨牀腫瘤患者提供更多治療選擇。”