智通財經APP獲悉，3月13日，開拓藥業-B(09939)宣佈其與合作伙伴於近日在Nature子刊Nature Communications發表論文，文章主要分析MYC通過促進pRB1降解誘導CDK4/6抑制劑耐藥的作用機制，並提出c-Myc降解劑A80.2HCl可強化CDK4/6抑制劑的治療效果。
CDK4/6可調控細胞週期早期G1階段的進展，對於多種實體瘤的治療具有深遠影響。CDK4/6抑制劑用於激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期或轉移性乳腺癌的療法已獲得批准，但其在其它腫瘤的應用及其內在的耐藥性機制仍不明確。在現有的機制研究中，正常RB1功能的喪失被認爲是CDK4/6抑制劑產生耐藥的常見原因。MYC是最被廣泛研究的致癌蛋白之一，它可以調節許多細胞過程，並在多種不同類型的癌症中促進腫瘤的發生，引發治療的耐藥。
A80.2HCl是開拓藥業自主研發的一款分子膠化合物，它能夠降解c-Myc/GSPT1，在膀胱癌/前列腺癌/乳腺癌等多種癌細胞中表現出納摩爾級別的抗腫瘤活性。在乳腺癌以及膀胱異種移植模型中，A80.2HCl單藥使用或與CDK4/6抑制劑palbociclib聯合使用顯示出良好的抗腫瘤活性。此外，A80.2HCl已被證明能夠克服palbociclib誘導的藥物耐藥，並提高其藥物敏感性。
本次研究發現：
MYC的高表達可能導致pRB1功能喪失，從而導致CDK4/6抑制劑產生耐藥；
MYC的高表達主要通過蛋白酶解途徑降低pRB1的蛋白水平；
E3泛素連接酶KLHL42與pRB1相互作用，誘導pRB1蛋白酶解；
作爲MYC轉錄因子的作用靶點，KLHL42可介導CDK4/6抑制劑的耐藥；
A80.2HCl是一種降解MYC的分子膠化合物；
A80.2HCl可強化CDK4/6抑制劑的治療效果。
研究人員得出結論認爲，MYC的高表達可通過直接激活E3泛素連接酶KLHL42的轉錄，促進pRB1的泛素化和降解，導致pRB1蛋白的缺乏，從而誘導CDK4/6抑制劑的耐藥。開拓藥業自主研發的MYC抑制劑A80.2HCl可在納摩爾的水平降解MYC，恢復pRB1蛋白的活性，並減輕與MYC高表達有關的CDK4/6抑制劑的耐藥性。此外，CDK4/6抑制劑與A80.2HCl聯合應用，在體外和體內研究中均顯示出對腫瘤細胞殺傷活性的疊加效應。