10月2日，2023年諾貝爾生理學或醫學獎得主名單揭曉，科學家卡塔林·卡里科和科學家德魯·韋斯曼榮獲該獎，以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發現，這些發現使針對新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的開發成為可能。他們將平均分享1100萬瑞典克朗的獎金。
疫情期間，mRNA新冠疫苗為抗疫做出了巨大貢獻。因此，這兩位科學家獲得諾獎是眾望所歸，而且獲獎這件事也進一步推動了mRNA領域的熱度。
破解mRNA成藥的兩大難題
早在1961年，mRNA就被發現了。
mRNA是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來的、攜帶遺傳信息能指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸。
人類的DNA想要轉化成蛋白質，必須通過mRNA進行翻譯，理論上所有蛋白質都可以通過編輯mRNA來獲得。mRNA成藥的原理就是利用能夠翻譯蛋白質的特性，定向翻譯出所設計的抗原蛋白，或者直接作用，或者激發人體自身免疫系統。因此，具有很廣泛的應用場景，涉及傳染病疫苗、腫瘤免疫療法（包括腫瘤疫苗和直接療法）、蛋白替代療法、基因工程編輯等。
不過，mRNA代謝活躍，是半衰期最短的一種RNA，合成後數分鍾至數小時即被分解。另外，mRNA還具有很強的免疫原性，很容易激活人體免疫系統，造成嚴重的炎症。
受限於這些缺點，mRNA技術在相當長的時間里都被視為是一種「邊緣技術」。這也導致佈局mRNA技術的企業寥寥無幾，連同該領域的研究人員也難以申請到項目經費。
據悉，此次諾獎得主之一的卡塔林·卡里科在研究生涯中就遭遇過許多挫敗和失望。1985年1月17日，剛過完自己30歲生日的卡塔林·卡里科因遲遲沒有研究成果而被匈牙利科學院生物研究中心解僱。
在歐洲尋找mRNA領域的研究工作屢屢碰壁之後，卡塔林·卡里科飛向了美國，而在來到美國的前四年時間中，卡塔林·卡里科被迫換了三份工作。說到底，當時mRNA技術沒有什麽需求，自然也就沒什麽人願意為它付錢。
真正的轉折點出現在1997年，卡塔林·卡里科加入了免疫學家德魯·韋斯曼的團隊，從某種意義上來說這也是mRNA技術逐漸迎來曙光的重要節點，因為mRNA成藥的兩大難題自此之後逐漸得以解決。
卡塔林·卡里科在研究中測試了各種來源不同的RNA，在研究轉運RNA（tRNA）時，發現tRNA並不會引起免疫系統的異常。
簡而言之，卡塔林·卡里科發現tRNA擁有大量的修飾核苷——假尿嘧啶核苷。而將假尿嘧啶核苷引入mRNA，最終成功解決了免疫原性過強這個難題。
核苷修飾技術得到驗證，並於2005年被發表在《免疫》雜志上，通過將尿苷替換成假尿苷，不僅能夠有效降低免疫原性，而且還能增強mRNA的翻譯效率。
另一大難題就是mRNA本身性質脆弱，極易降解且由於自身帶有負電不易穿過細胞膜的陰離子脂質雙層並有效地滲入細胞質。
為了解決mRNA難以進入這個難題，業内嘗試利用遞送系統來輔助。
期間也經歷了很多實驗研究，但並未取得特别大的成果。
直到2015年，德魯·韋斯曼團隊中一名叫諾伯特·帕迪的研究員發現，脂質納米顆粒（LNP）有很大的臨床潛力，通過構建mRNA-LNP復合物的方式，可以有效的幫助mRNA進入細胞。
而在被用於遞送mRNA之前，實際上LNP已被應用於遞送小分子藥物和很分子量更小的小幹擾RNA（siRNA）。
兩大難題解決後，mRNA真正開始進入到成藥階段，並很快迎來了「東風」。
新冠疫情大爆發，mRNA技術迎來「落地」時刻
從現有的技術條件來看，mRNA技術在在疫苗領域具有很大的優勢，主要體現在兩個方面：其一，制作簡便，研發生產周期短；其二，免疫原性更強（意味著更好的免疫效果），mRNA疫苗進入體内可以同時引起體液免疫和細胞免疫，而且mRNA自身會引發人體的天然免疫，發揮免疫佐劑的功能，加強免疫效果。應對腫瘤和傳染疾病的新抗原以及傳統疫苗無法企及的疾病，mRNA有著極大的應用潛力。
在兩大難題解決後沒幾年，全球範圍内就迎來了新冠疫情的爆發。
在所有的新冠疫苗中，mRNA是進展最快的技術路線，平均研發周期為0.8-1.5年，工藝生產建造周期為2-4年，具體細節見下圖。
在這場疫情中，一些研發mRNA新冠疫苗的企業迎來了發展良機。
Moderna（MRNA.US）成立於2010年，2018年登陸納斯達克，幾乎可以算得上是因新冠mRNA疫苗而迅速崛起，股價在疫情期間迎來了狂飙猛進，上漲何止10倍。
mRNA新冠疫苗的效果也體現在了業績上。財報顯示，2020年-2022年期間，Moderna的營收分别為8.03億美元、184.71億美元、192.63億美元，淨利潤分别為-7.47億美元、122.02億美元、83.62億美元。
BioNTech（BNTX.US）於2008年成立於德國，2019年登陸納斯達克。受mRNA新冠疫苗的影響，其最近幾年的業績和股價表現和Moderna是一樣的。
不過，隨著新冠疫情的結束，Moderna、BioNTech的業績迎來暴降。數據顯示，2023年上半年，Moderna虧損了13.01億美元。
除了國外這些公司外，國内亦有多家佈局mRNA新冠疫苗的企業，包括石藥集團（01093.HK）、康希諾（06185.HK）、沃森生物（300142.SZ）、艾博生物、斯微生物等。
值得一提的是，石藥集團的mRNA新冠疫苗是國内首款獲批的，時間是2023年3月22日，有一點姗姗來遲的意思。
而在另一邊，很多公司研發的國產mRNA新冠疫苗目前並未在國内獲準上市。
mRNA技術的市場前景如何？
從當下的現狀來看，mRNA技術主要落地在新冠疫苗領域，但就機構的觀點而言，mRNA技術潛在的市場前景非常廣闊。
mRNA技術應用場景主要可分為預防性疫苗、治療性疫苗、治療性藥物三大類。
其中，預防性疫苗針對傳染病，包括流感、RSV、HIV等疾病；治療性疫苗集中在腫瘤疫苗領域；治療性藥物包括通過mRNA技術替代抗體、細胞因子等藥物；此外還有mRNA技術應用於細胞重編程、再生療法等領域。
中信證券此前曾發表研報指出，mRNA預防性疫苗有望在2025年503億美元預防性疫苗市場中達到20%滲透率，對應市場規模101億美元。
mRNA腫瘤疫苗有望在2025年達到0.5%滲透率，按照2050萬癌症患者基數，個性化治療腫瘤疫苗全療程10萬美元/人價格計算，對應市場規模105億美元。
mRNA蛋白替代療法有望取代部分蛋白藥物市場，按照2025年蛋白藥物市場規模2200億美元計算，假設mRNA蛋白替代療法替代率達到3%，對應市場規模為66億美元。
再加上其他一些細分領域，非新冠疫苗mRNA市場規模有望在2025年達到281億美元。
結語
在卡塔林·卡里科和德魯·韋斯曼等研究人員的持續努力下，mRNA技術終於解決了橫亘在前的各種難題，一步步走向了落地應用。而從目前的情況來看，mRNA預防性疫苗、mRNA腫瘤疫苗等細分領域的市場前景不俗，有相關技術積累的上市企業值得留意。