創新藥出海一直是創新藥企業的一大看點，然而從今年幾家企業出海的情況來看，國産生物制藥企業出海並不順利。
繼信達生物出海失敗後，5月2日，君實生物(01877，688180.SH)及和黃醫藥(00013，HCM.US)出海也受挫。
智通財經APP獲悉，FDA表示君實生物及合作夥伴Coherus共同開發的用于鼻咽癌的PD-1，因新冠期間的旅行限制導致設施無法進行現場檢查，兩家公司計劃在更改質量流程之後，在2022年夏季重新提交藥物批准申請。
而和黃醫藥則是因爲當前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持藥品現時于美國獲批。要獲得批准，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗(MRCT)。
盡管君實生物臨床試驗主要在中國，但是鑒于美國市場上尚未有免疫療法獲批用于鼻咽癌治療，而特瑞普利單抗在一線及後線鼻咽癌適應症的應用恰恰針對目前美國鼻咽癌治療領域未被滿足臨床需求，因此君實生物現有數據足以支持申報，重新提交BLA無需補充臨床試驗。這意味着，君實生物的PD-1後續很可能被批准。
受此因素的影響，5月3日港股市場的君實生物股價逆勢上漲4.35%，而和黃醫藥則大跌17.7%。
盡管中國創新藥出海之路並非一帆風順，但出海可以說是行業發展的必然結果。
技術進步及醫保壓制，國産創新藥出海成必然
2017年10月8日，中共中央辦公廳和國務院辦公廳聯合印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，從研發、審評、生産等多個角度制定了相應規則，開啓了第一波創新浪潮。
隨後，又陸續出台一系列政策，如藥品注冊管理辦法修訂、藥品談判、醫保動態調整機制等，從政策頂層設計徹底解決了曆史上由于研發資源有限、審評不規範&進度慢、招標效率低、入院難度高、醫保對接難等造成的創新動力不足的問題。
在這些政策的刺激下，國內第一波的創新藥快速崛起，國産創新藥進入1.0時代，me too類快速跟進創新。
並且成熟靶點出現紮堆現象。以PD-1爲例，根據醫藥魔方的數據，目前國內PD1單抗已上市6款産品，在研項目數量爲74個，相關臨床項目數量更是高達763個。
雖然靶點同質化嚴重，但經過多年的發展，中國也誕生了不少能與歐美跨國藥企同台競技的制藥公司。以百濟神州爲例，百濟神州的澤布替尼是一款新型強效BTK抑制劑，針對細胞淋巴瘤有顯著效果。2019年百濟神州發布的全球臨床數據顯示，在針對套細胞淋巴瘤的臨床試驗中，84%以上接受澤布替尼治療的患者達到了總體緩解(ORR)。爲此，FDA給予澤布替尼以“突破性療法”的身份，“優先審評”獲准上市。
另外，2021年6月舉行的26屆歐洲血液學協會年會上，澤布替尼更是以一項全球頭對頭3期臨床研究的最新數據打敗了強生公司研發的伊布替尼(First in class)，這也是中國創新藥首次在頭對頭中打敗歐美跨國公司藥物。技術水平的進步，讓中國藥企出海也成爲了必然。
當然，同類産品衆多，也爲國內醫保談判提供巨大的降價空間。從2021年醫保談判降價來看，幾個比較熱門靶點的藥品降價幅度較大，如榮昌生物的HER2，首次醫保談判，降幅高達72%。可以說，國內的創新藥“內卷”十分嚴重。
要避免國內的“內卷”，要麽實現真正創新，要麽尋求更大的市場空間。從今年開始，第一波浪潮催生的産品相繼創新，從預期到銷售兌現期。目前創新藥的放量還是比較依賴醫保支付，醫保談判加速了創新藥納入醫保，推動銷售放量，但醫保控費又是大趨勢，未來醫保對于同質化的創新藥品支付會趨緊。只有擴大市場範圍才能更好的避開醫保控費的影響，而通過FDA認證則成了所有創新藥品出海的關鍵一步，這也是國內創新藥企出海的主要原因之一。
從行業的發展角度來看，目前國內的創新藥企正值第一波浪潮與第二波浪潮的分水嶺，me too類仍舊占據主要的地位。那麽派生藥物如何才能在海外實現突圍?
國産創新藥如何突圍?
從目前出海的幾家公司統計結果來看，已被FDA獲批的有百濟神州和傳奇生物，君實生物延期，信達生物及和黃醫藥被否。
信達生物及和黃醫藥被否的原因相同，即臨床數據較爲淡薄。據公開信息，信達生物向FDA申報的適應症爲非鱗狀非小細胞肺癌，而針對該病症，美國市場目前已有7款藥品。並且，信迪利單抗共入組397例受試者，均爲中國患者，實驗的主要終點是無進展生存期(FPS)。同樣的，FDA也是以美國患者數據不夠多，數據不足以支持爲由駁回了索凡替尼的獲批，要求和黃補做國際多中心臨床試驗。
對比已獲批的西達基奧侖賽。該産品是全球第二款針對靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T産品，申報治療範圍是用于複發或難治性多發性骨髓瘤患者。
在臨床試驗方面，該項目的患者人種比例爲白人69%、黑人17%、亞裔3%、其他族裔10%，接近美國目前的種族結構。在療效上，97例西達基奧侖賽患者出現了早期、深度持久的緩解，總緩解率(ORR)高達98%，78%的患者獲得了嚴格的完全緩解，均遠優于同類産品，屬于best in class。
此外，本次闖關的君實生物，也只有中國臨床數據，但是FDA並沒有要求君實生物補充全球多中心的臨床試驗數據，只因君實生物開展的這個適應症，目前在美國沒有獲批的産品，由此不難看出，要闖關FDA，要麽取得突破性療法，要麽在全球多中心開展臨床試驗。
可見，幾次國産創新藥出海折戟並非FDA對國産創新藥關上了上市的大門。如果FDA不願意敞開對國産創新藥上市的大門，那麽完全不需要批准如此多的臨床試驗，而浪費美國本地寶貴的臨床資源。而根據過往 FDA 藥物獲批的經驗，以及幾次中國創新藥出海的結果來看，FDA在藥物審評決策的過程中並不會考慮藥物的價格效應，因此中國藥物出海走向美國市場的路徑中，藥物的低價策略只能成爲差異化的商業做法，並不能提高其獲批概率，因此與現有藥物無明顯差異化的藥物被 FDA 批注的概率較低。藥物最終獲批最主要還是要看其對患者的真正獲益情況。FDA 藥物的獲批從適應症或靶點的角度可總結爲“人無我有，人有我優”，具體則可細分爲一下幾種類型：“人無我 有”FIC 藥物、孤兒藥、“人有我優”同靶點的更優一代、同靶點同代藥物的差異化品種。
除此之外，醫藥市場競爭日趨激烈，臨床格局的變化會導致一批創新藥錯過加速批准窗口期。 2021 年 10 月 22 日，Agenus 宣布“自願”撤回 PD-1 抗體上市申請(BLA)，並將停止該單藥治療宮頸癌的臨床研究。本次撤回原因在于默沙東Keytruda 在PDUFA(《處方藥使用者付費法案》)日期前4個月將加速批准轉變爲完全批准，間接導致Balstilimab 加速批准窗口的關閉。盡管Balstilimab 對PD-L1 陽性患者的ORR爲 20%，Keytruda爲 14.3%，但 FDA 仍認爲僅基于一項單臂研究的結果而給予Balstilimab 加速批准並不符合標准。因此，中國創新藥企在美上市時着重考慮臨床試驗設計及臨床終點的選擇以應對當前不斷變化的臨床格局。
綜合來看，幾次國産創新藥折戟並不意味着創新藥出海邏輯不複存在，相反，在先行者的失敗經驗上進行總結，不斷優化，國産創新藥出海值得期待。