上周被一則消息刷了屏：12月7日，國內心髒瓣膜老大哥啓明出手收購了二尖瓣叁尖瓣創新療法公司Cardiovalve，主要産品爲一款同時可治療二尖瓣反流和叁尖瓣反流的經導管介入置換産品。看着看着，筆者越發覺得有意思，故來梳理梳理。
說Cardiovalve大家可能不知道，但相信你對大E廠(美國心髒瓣膜巨頭愛德華)一定不陌生。2016年，大E廠斥資6.9億美元收購以色列公司Valtech Cardio。而Cardiovalve的前身就是這家Valtech Cardio。
大E廠的二尖瓣和叁尖瓣修複産品Cardioband便是源自Valtech Cardio。該産品是全球最早獲批的經導管叁尖瓣介入治療産品，早于A廠(全球藥品和器械巨頭雅培)的 Triclip 整整2年。而E廠之所以買了Cardioband 沒有對Cardiovalve出手，不是它不夠優秀，是因爲在收購之前E廠已經有兩款經導管二尖瓣置換産品：Fortis and CardiAQ。
彼時的E廠還不夠大，同時開發兩款二尖瓣置換産品，資金已經不免有些吃緊，何況此時再收一款，又顯得對前兩款不夠有信心。但大E廠還是眼饞，偷偷留了一手，它借了幾千萬美金的可轉債給了Cardiovalve，以便未來哪天時機成熟，還能把它“娶”回來。
2017年Cardiovalve從Valtech剝離出來獨立運作之後，一心專注于二尖瓣叁尖瓣置換研發。2020年1月，Cardiovalve在治療叁尖瓣反流的適應症上,獲美國FDA授予的“突破性設備稱號”，並已進入早期可行性研究(EFS)階段。Cardiovalve也成爲首家獲得美國FDA同時批准進行二尖瓣反流及叁尖瓣反流適應症早期可行性研究的公司。
好産品一般都出自好團隊，出于好奇，筆者查了下CardioValve創始人Amir Gross，這才發現這個30多歲就能把公司賣給大E廠的牛人，背後有一個牛家族，其父Yossi Gross是個十項全能的工程師、投資人與企業家。20世紀90年代至今，Yossi Gross基于自己的發明與專利，創立的醫療器械公司就多達29家，涉足心血管、卒中、糖尿病、眼科等領域。投資或收購Yossi Gross企業的公司包含：全球心血管巨頭美敦力、波士頓科學，全球最大非專利藥物生産商之一的梯瓦制藥工業有限公司，波士頓科學子公司American Medical Systems等。這麽強大的家族基因，Amir能孵化出的Valtech Cardio也不那麽令人驚訝了。
話說，到底Cardiovalve技術上有啥過人之處?如下：
1、錨定方式
相對于主動脈瓣置換，二尖瓣置換的技術難度在于二尖瓣環在整個心動周期中是動態運動的，這對錨定技術是極大的考驗。而目前唯一一款獲批的A廠二尖瓣置換産品Tendyne，其2年的全因死亡率高達39%[1]。有專家分析認爲Tendyne的失敗在于把支架支撐放到二尖瓣環上去，支撐概念會破壞整個瓣膜的結構，也難怪死亡率這麽高了。相比之下，CardioValve的設計就更爲高明了，其12個錨定爪可夾持在原生瓣葉上，無需依賴徑向支撐力，也不用擔心植入的人工瓣膜破壞心髒的血流動力學結構(如下圖)。
2、入路途徑
臨床數據顯示：經股入路的死亡率和轉爲外科手術率低于經心尖的置換方式。目前全球範圍內無成功商業化的經房間隔介入路徑進行二尖瓣置換的産品。國際頂尖的二、叁尖瓣治療專家早前即預言：經股靜脈入路是TMVR、TTVR的未來，因其操作簡便兼具穩定性和安全性，將會最大幅度減少瓣膜置換手術的難點。就連A廠的二尖瓣置換産品 Tendyne也是采用經心尖的入路方式。CardioValve極具戰略眼光地早早部署了經股靜脈入路。
圖片來源：《Current Status and Future Prospects of Transcatheter Mitral Valve Replacement》
3.適應症
二尖瓣解剖結構複雜且MR(二尖瓣反流)病因多樣，器械研發難度大。A廠的Tendyne是目前唯一上市的二尖瓣置換産品。相對二尖瓣介入手術而言，叁尖瓣介入的發展則處于更早期的階段。原因在于：叁尖瓣的組織結構更加脆弱，叁尖瓣手術難度在于叁尖瓣直徑較大，缺少瓣膜和瓣環鈣化，距離右冠狀動脈近易造成冠脈損傷。其器械研發難度比之于二尖瓣有過之而無不及。當前，全球範圍內尚未有經導管叁尖瓣置換産品獲批，在研的叁尖瓣介入産品多處于早期研發階段。唯一處于注冊性臨床試驗階段的Evoque來自國際大E廠。而Cardiovalve在治療叁尖瓣反流的適應症上，已進入早期可行性研究(EFS)階段，並獲美國FDA授予的“突破性設備稱號”，且可同時治療二尖瓣反流和叁尖瓣反流兩種適應症(置換) 。
4.瓣環設計
Cardiovalve 在瓣環設計方面照顧了很大的患者群體，其55mm的大瓣環設計，可覆蓋約95%患者。相比之下，E 廠瓣環最大45mm, 覆蓋50%患者不到，A廠50mm也只覆蓋了75%的患者群體。
看了一番國際二尖瓣叁尖瓣介入器械，筆者不禁感歎：中國式創新器械“走出去”不容易。且不論走出國門的實際競爭力;光是專利風險和漫長的上市周期就夠讓國內企業望而卻步了。現階段中國式創新基本都是跟進式創新。采用並購吸納國外創新科技，仍然是中國公司國際化的主流道路。
今天Cardiovalve能嫁給一家中國公司，還是有天時地利的因素。往前推2年，彼時中國的創新器械IPO上市潮還未開始，想買國際創新資産也是有心無力。反過來，要不是中國公司在海外開始有臨床注冊上市銷售，海外創新企業過去也不會考慮中國買家。國際化和資本化相輔相成，所以中國式創新器械“走出去”不是靠蒙頭搞研發，更要靠放眼世界的戰略眼光。期待器械創新能夠融入更多國際創新因子。
References:
[1] Abbott Web, Tendyne, Clinical data. Sustained MR elimination with TENDYNE™ TMVI. [EB/OL]. [2021-12-16]
https://www.structuralheartsolutions.com/structural-heart-products-solutions/abbott-tendyne-valve/clinical-data/?utm_source=cva&utm_medium=tendyne-pdp&utm_campaign=tendyne-clinical-data-button&utm_term=&utm_content=
作者：MD_Heart