自2009年迎來第一次大型藥企IPO後，港股醫療健康板塊已由當初400億市值擴容至2021年的超4萬億港元規模，這便是港股18A以來的成果寫照。數據背後，則是市場對生物醫藥如PD-1PD-L1、免疫治療、重磅靶向藥物等的追捧。
而隨着君實、信達、恒瑞、基石等在PD-1PD-L1的競賽步入深水區，投資者也逐漸將目光轉向更多細分賽道，如重磅靶向新藥、差異化治療等更加創新的標的之上。其中，于近期遞表的阿諾醫藥所正在進行叁期臨床試驗的頭頸鱗癌靶向新藥AN2025，便是其中之一。
7月23日，在臨近世界頭頸腫瘤日之際，經美國臨床腫瘤學會(ASCO)官方授權舉辦的2021 ASCO Direct China “頭頸癌臨床進展”交流會于上海順利召開。
會議期間，同濟大學附屬東方醫院一期臨床試驗中心主任、中國臨床腫瘤學會頭頸腫瘤專委會主委郭晔教授接受智通財經APP專訪，詳細闡述了我國頭頸鱗癌當前最新的臨床研究進展及未來發展方向。
何爲頭頸鱗癌?
智通財經APP了解到，頭頸癌爲根據解剖部位不同所劃分出來的一大類癌症的統稱，其原發部位和病理類型衆多，主要包括頸部腫瘤、耳鼻喉科腫瘤以及口腔颌面部腫瘤叁大部分。
其中，由于頭頸癌所包含的大部分器官均與外界相通，該類癌症有超過90%的頭頸部腫瘤爲鱗狀細胞癌，余下10%則爲以腮腺、颌下腺、舌下腺、小唾液腺等唾液腺腫瘤爲主的唾液腺癌。
郭晔教授向智通財經APP表示，頭頸癌的發病率涉及到編碼的不同，主要分爲唇和口腔、鼻咽和喉咽、喉和下咽叁個編碼區域。若將叁個編碼區相加，頭頸癌在男性惡性腫瘤發病率中則占第七位，死亡率占到第六位。
其中，因以抽煙酗酒爲最主要致病因素，頭頸癌爲較爲重要的男性疾病之一，發病男女比例約8 : 2。同時，我國當前抽煙喝酒人口仍居高不下，因此頭頸癌的發病率也尚未出現明顯下降趨勢。
在我國，頭頸癌患者多以有抽煙酗酒習慣的男性爲主，普遍爲不積極就醫的一類人群，就診往往已處于中晚期，因此疾病預後較差。據郭晔教授介紹，約有一半左右的頭頸癌患者會出現複發轉移，導致治療難度大大提升。一般而言，複發轉移患者的中位存活期不到十個月，五年存活率約僅爲30-40%。
頭頸鱗癌PD-1治療方案前移 二線現亟待填補空白
智通財經APP了解到，傳統的頭頸鱗癌治療方案是以先化療爲主，或以化療聯合靶向藥進行治療，藥物治療較爲局限。而近年來，頭頸鱗癌也和肺癌等其他惡性腫瘤癌一樣，以原先作爲二線治療藥物的PD-1前移至一線作爲一大突破點，治療療效進一步提高。
然而，二線藥前移也引發另一個新的問題。據郭晔教授表示，隨着PD-1的前移，頭頸鱗癌在PD-1治療失敗後，二線的標准治療將處于空白狀態，對于二線而言存在未滿足的臨床需求。阿諾也正是基于這一點，在全球範圍內開展PD-1失敗後的二線治療注冊性臨床試驗，寄望以此來改變二線治療的格局。
有最新研究數據表明，在頭頸鱗癌患者中，PD-1一線免疫治療的四年生存率約在20-25%左右。也就是說，每4-5人中僅有1位患者可存活超過四年;而這20%的患者能否撐過五年或更長時間，還仍需進行更長時間的隨訪。這也表明，絕大多數頭頸鱗癌患者通過免疫治療是無法解決問題的，二線標准治療的空白正亟待被填補。
據郭晔教授介紹，除免疫治療被廣泛應用在頭頸鱗癌的治療中外，一些特殊的靶點如細胞周期、PI3K抑制劑等也在近年頭頸腫瘤的臨床中取得一定突破。其表示，未來化療雖仍會占有一席之地，但更多的解救治療還需探索腫瘤本身的信號通路及其與免疫之間的關系，從而發掘更多聯合方案實現緩解率改善、延長生存。
據介紹，以臨床試驗的角度來看，PI3K抑制劑現已有二期的對照研究顯示能夠改善總生存，爲當前最有希望成爲二線標准治療的方案之一，也是當前唯一有隨機研究結果的方案;其他新型藥物研究如細胞周期，目前所做的仍爲一些單臂研究，尚缺乏隨機研究的背景。
除此之外，PD-1作爲當前標准的一線治療方案，約有40%的患者可僅采用PD-1而無需進行化療，另外60%則需化療與PD-1聯用。據郭晔教授介紹，頭頸鱗癌當前最新的研究方向之一便是如何將這40%的人群範圍擴大，如采用雙免療法，包括默沙東在做的帕博利珠單抗聯合侖伐研究等。
另一方面，PI3K中的δ、γ亞基和免疫系統有較大關聯性，也有許多研究表明此類抑制劑藥物與PD-1會有更好的協同作用。郭晔教授對智通財經APP表示，若PI3K抑制劑將來能夠在二線治療方案中獲得成功，其未來自然也有望向一線轉移，與PD-1進行聯用，從而擴大對免疫和靶向有效的人群範圍。但從臨床試驗的角度都是先從後做起，證明其有效後再逐漸前移。
走在頭頸鱗癌臨床研究前沿 AN2025有望率先出線
據智通財經APP了解到，PI3K爲腫瘤當中較爲重要的靶點之一，其代表了一個非常重要的通路——PI3K/AKT/mTOR通路，該通路爲許多腫瘤包括乳腺癌、頭頸鱗癌重要的腫瘤生長信號通路。在人體中，正常細胞同樣依賴該通路，而腫瘤細胞則過度依賴。通路的過度激活將導致腫瘤細胞的快速生長，其中相關抑制劑對腫瘤的生長起到了抑制作用。
在最新的PI3K抑制劑研究中，全球處于臨床階段的泛PI3K抑制劑共有四種;中國處于臨床階段的PI3K抑制劑則有九種。
其中，AN2025 (buparlisib)爲所有PI3K抑制劑研究中最先進入臨床階段的泛PI3K抑制劑。據了解，AN2025作爲一款泛PI3K抑制劑，其不僅靶向PI3K介導的腫瘤發生(如通過抑制PI3Kα/PIK3CA突變體)，同時亦靶向免疫抑制的腫瘤微環境(如通過抑制PI3Kδ及PI3Kγ)。
據郭晔教授向智通財經APP介紹，AN2025的早期研究集中于乳腺癌領域，研發過程中存在的一些不良事件(AE)主要與精神系統相關，患者在用藥後會出現一定的抑郁或食欲下降。其中，主要由于乳腺癌多集中于女性患者，相對于男性更易發生精神方面的不良事件。
而在AN2025的目前研究中，精神相關的不良事件在以男性爲主導的頭頸鱗癌中發生率則較低。相對而言，臨床試驗的3-4級AE更多發生在血糖代謝方面。
已有許多臨床試驗證明，PI3K是血糖代謝非常重要的一個通路，大部分患者在使用抑制劑後會出現血糖紊亂，如不及時處理便很容易轉爲3-4級AE。在臨床研究早期，許多研究者對PI3K抑制劑導致高血糖的概念和處理能力尚不成熟。而隨着認識的逐漸深入，研究者在用藥時配合使用降糖藥對血糖進行提前關注，輕度AE便不會發展成嚴重的AE或SAE。
據智通財經APP了解，AN2025現已完成與紫杉醇聯用治療鉑類藥物治療後複發性或轉移性頭頸鱗癌的多中心II期臨床試驗，並展現出較好的臨床數據表現。其中，將AN2025與紫杉醇聯用治療組相較于安慰劑加紫杉醇組對mOS的提升由6.5個月增至了10.4個月，mPFS也由3.5個月提高至4.6個月。
據研究者評估，AN2025治療組的客觀緩解率(ORR)較安慰劑組提高約3倍(39.2%與13.9%)，服用AN2025的患者亦保持穩定的生活質量，顯示出對治療的良好耐受性。
目前，AN2025正在開展樣本更大的隨機叁期研究。據了解，該研究預期在全球約150個站點招募480余名患者，涵蓋北美洲、歐洲及亞洲共超過15個重要市場;並預期于2023年下半年利用III期中期分析數據提交，以快速審評通道向FDA提交NDA申請，隨後將向國家藥監局、EMA、PMDA及其他機關提交更多NDA申請。
對于AN2025的前景展望，郭晔教授表示，AN2025爲目前頭頸鱗癌臨床研究中走在前沿的藥物。此外，其在頭頸鱗癌未來與多款藥物的聯用方面也展現出了較好的基礎，例如除與化療聯用外，AN2025還具備與PD-1及其他抗EGFR靶向藥聯用的基礎。目前，頭頸鱗癌領域中還沒有針對PD-1失敗進行注冊研究的藥物，若AN2025叁期臨床試驗能夠重複二期的研究結果，其將有望快速填補PD-1治療失敗後二線標准治療的空白。
