一年一度的血液領域盛會美國血液學會年會(ASH)於12月5日-8日盛大舉辦。其中一項關於中國本土創新企業亞盛醫藥-B(06855)自主研發的第三代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)HQP1351治療既往TKI耐藥的慢性髓系白血病(CML)的Ⅱ期關鍵性研究進展亮相ASH進行口頭報告。
這是繼2018、2019年之後，HQP1351的臨牀進展連續第三次入選ASH年會口頭報告，充分顯示了國際血液學界對該藥物安全性和療效的認可。
近日，該項臨牀研究的主要研究者、北京大學人民醫院血液科副主任江倩教授就國內CML的診療水平、HQP1351的最新數據以及該藥物的應用前景進行分享。
中國CML診療水平與國外差距：診斷水平接近，三代TKI藥物仍不可及
江倩教授：CML是一種罕見的惡性血液疾病。從診斷層面來說，國內和國外CML的診斷水平幾乎沒有差別。
治療層面上，隨着藥物可及性的提高、醫保政策的改善以及酪氨酸激酶抑制劑(TKI)原研及仿製藥的問世，儘管目前國內CML治療藥物的種類與國外相比依然較少，但是患者最基本的治療需求在很大程度上已經能夠滿足。但是，儘管TKI顯著改善了CML患者的預後，仍有部分患者在TKI治療過程中出現耐藥。既往研究顯示，接受伊馬替尼治療的CML患者中，1年內20%-30%患者發生耐藥。
目前在CML的治療中，一代和二代TKI已經有多種選擇，但是中國還沒有第三代TKI，因此目前臨牀上二代TKI耐藥的患者，以及一代TKI耐藥後二代TKI治療無效的患者存在着很大未被滿足的需求。
BCR-ABL激酶區突變是獲得性耐藥的重要機制之一，突變改變了BCR-ABL的構象，影響其與TKI結合，進而抑制TKI抗腫瘤效應。其中T315I突變是常見的耐藥突變類型之一，T315I突變患者對一代TKI(伊馬替尼)和二代TKI(尼洛替尼、達沙替尼)廣泛耐藥，在耐藥CML中的發生率可達25%左右。臨牀上亟需可有效治療T315I突變CML的第三代BCR-ABL抑制劑。
總體而言，國內CML的診斷水平和國外相比已經非常接近，大多數患者能夠獲得良好的治療結局。但臨牀治療中獲得性耐藥一直是CML治療的主要挑戰。
HQP1351對多重耐藥T315I突變CML患者療效驚豔，安全性可控
江倩教授：HQP1351是亞盛醫藥在研原創1類新藥，爲口服第三代TKI抑制劑，靶向BCR-ABL野生型和T315I突變。
在2018年ASH會議上，我們報道了該藥I期研究結果。截至2018年研究共開展2年餘，入組100例CML患者，86例CP，14例AP。在可評估病例中，CP患者完全血液學反應率96%，AP患者爲86%;66例可評估CP病例中，主要細胞遺傳學反應率67%，T315I突變CP的主要細胞遺傳學反應率高達78%。
這些初步結果令人振奮，雖然研究隨訪時間尚短，但因其入組例數相對較多且取得的研究結果令人振奮，因此受到與會專家的廣泛關注。
在2019年ASH會議上，我們再次口頭報道了HQP1351治療既往TKI耐藥CML的劑量遞增I期臨牀試驗的更新數據，並有幸獲得“Best of ASH”提名。研究顯示，對於伊馬替尼、尼洛替尼或/和達沙替尼耐藥的患者(其中80%以上的患者接受過≥2線TKI治療)，HQP1351的療效依然十分令人欣喜。
在血液學緩解方面，慢性期CML患者的完全血液學緩解(CHR)率高達95%左右，加速期CML患者CHR率高達85%左右，反應率結果非常之高。
特別是在伴有高度耐藥的T315I突變的患者中，HQP1351顯示了卓越的療效。在CP伴有T315I的患者中，MCyR率達到了82%，其中CCyR率高達78%。中位隨訪時間爲12.8個月，很高比例的患者能夠有持久的療效。
和以往兩年的報告相比，本次報告最主要的差別就是在Ⅱ期關鍵性研究中更集中地報道了存在T315I突變的患者使用藥物HQP1351後的療效和安全性。
研究入組了23例加速期患者和41例慢性期患者，80%的患者都經歷了兩種以上TKI的治療。中位治療時間8個月，結果顯示76%的慢性期患者獲得了主要細胞遺傳學反應(MCyR)。78%的加速期患者獲得了主要血液學反應(MaHR)。在接受過兩線以上TKI治療並耐藥患者中獲得這樣的有效性數據是非常令人鼓舞的。不僅如此，很高比例的患者反應能夠長期維持，儘管現在觀察期還短，但是在觀察的時間裏依然能夠看到療效的持續存在。
此外，藥物不良反應和前兩年報道的相似，最常見的血液學毒性就是血小板減少，而非血液學毒性絕大多數爲1-2級，總體而言患者耐受性良好。HQP1351就是針對T315I突變而設計的，既往臨牀研究也充分證實該藥對T315I突變患者不僅具有非常好的療效且安全性可控。而當前這些研究數據也再次證實HQP1351在安全性和有效性方面較令人滿意。
中國原創的三代BCR-ABL抑制劑爲耐藥CML患者帶來生存希望
江倩教授：儘管大部分CML患者都具有很好的治療結果，但還是有患者會發生耐藥，目前國內還沒有CML第三代治療藥物，因此我非常期待HQP1351這類原研創新的藥物能夠爲更多耐藥CML患者，特別是多重耐藥的患者提供治療機會，延續生命，這是非常重要的臨牀上的進步。
當前臨牀研究結果再次證實了HQP1351令人十分滿意的療效，且在當前有限的追蹤期中，顯示了較好的耐受性，目前HQP1351已經提交上市申請，因此，其應用前景非常值得期待。我們也期待國內第一個三代的“格列衛”上市後能夠滿足國內CML治療市場迫切的未滿足的需求。