今年的醫藥行業二級投資風格與往年大不相同，往年以行業性投資機會爲主，今年則呈現大單品輪動的走勢，從痛風、減肥、自免、脫髮再到阿爾茨海默病，每一個主題投資都湧現出一批大牛股。那麼下一個醫藥大單品投資機會在哪？
醫藥行業細分領域衆多，想必創新藥是諸多投資者的首選，但自2015年我國藥政改革開始後，國內創新藥的競爭環境更加開放、競爭方式也由以往後端的商業化推廣往前端的靶點選擇、臨牀開發等環節轉移，創新藥的競爭更加激烈和全方位。而反觀疫苗領域，一方面，疫苗自帶創新性質，另一方面目前國內疫苗領域仍有諸多尚未上市的大品種，例如市場關注度極高的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，一旦這類疫苗有所進展，必然又將掀起一場醫藥主題投資熱度。
近日，三葉草生物（02197）在上海舉辦了RSV疫苗企業交流會，現場超一百多位機構投資者和多家國內券商分析師團隊參加了此次線下交流活動，不難看出市場對RSV疫苗這一大單品的高度關注。
那麼RSV疫苗是什麼？市場又爲何高度重視這個疫苗品種？國內市場競爭格局又如何？
百億RSV疫苗，國內尚且空白一片
據智通財經APP瞭解，RSV是一種副黏病毒科肺炎病毒，1956年從黑猩猩呼吸道中首次分離，主要通過飛沫和密切接觸傳播，傳染性強，症狀類似流感但還包括髮熱、咳嗽、胸痛、哮喘、呼吸困難等更嚴重的併發症。主要易感人羣是老人和嬰幼兒，由於RSV主要影響的是下呼吸道，是導致肺炎和細支氣管炎的常見原因，因而發病症狀兇險，致死率高。
RSV病毒感染流行於秋季至晚春季，有時夏季亦可見，病毒潛伏期約2至8天，病毒脫落期一般爲3至7天，但幼兒可長達2至3周，故對嬰幼兒較易造成流行，感染的嬰幼兒常需住院治療。據《柳葉刀》估計，2019年全球5歲以下兒童中約有3300萬RSV-ALRTI（RSV病毒感染伴隨急性下呼吸道感染症狀）病例，並導致其中約360萬兒童住院以及10萬兒童死亡。根據灼識諮詢預計，2032年全球5歲以下兒童RSV嚴重感染髮病人數將達到3707萬人，其中中國兒童病例約有290萬人。2022年全球65歲及以上老年人RSV嚴重感染髮病人數爲860萬人，中國爲220萬人；預計2032年，全球65歲及以上老年人RSV嚴重感染髮病人數將達到1150萬人，中國將達到290萬人。
與很多病毒一樣，RSV感染長期缺乏有效防治手段，兒童和老年人等高危人羣感染後治療方法以對症治療和廣譜抗病毒治療爲主。RSV感染給醫療衛生系統的所有領域都帶來巨大負擔，包括門診、急診和住院醫療資源消耗。據Meta分析估計，2017年全球用於管理5歲以下兒童RSV感染的直接醫療費用約爲48.2億歐元，其中約55%爲住院費用。RSV的急性感染以及長期併發症的管理都將對社會、醫療和家庭造成巨大的經濟負擔。
根據一項發表於The Journal of Infectious Diseases的分析，2021年美國RSV的總體直接經濟負擔估計爲12億美元。對於國內家庭來說，2020年Lancet Respir Med刊登的一篇文章測算，每例住院患兒的平均治療成本爲8846元，包括住院費用5066元、住院相關非藥物費用2255元、間接費用1525元。放置在2021年全國居民人均可支配收入3.51萬元中，佔比超過25%。
從首次發現RSV病毒至今已超過60年，但全球尚無有效的治療藥物上市。兒童和老年人等高危人羣感染後發病症狀兇險，致死率高，因此，如何有效預防RSV病毒感染成爲關鍵。需注意，自然感染RSV無法誘導針對保守免疫原的長期免疫記憶反應，RSV免疫預防需要依靠被動預防（抗體藥物）或主動預防（預防性疫苗）來實現。
對於RSV疫苗的探索始於19世紀60年代，起初Pfizer研發了福爾馬林滅活的RSV疫苗（FI-RSV），利用Vero細胞擴增病毒樣本+甲醛滅活，通過2/3劑次免疫程序。但在臨牀試驗中發現，FI-RSV疫苗不但沒能預防患兒感染RSV病毒，反而導致了自然感染RSV後呼吸道疾病的加重（ERD）。此後試驗中，20名接種疫苗的患兒中16名需要住院治療，還有2名兒童死亡。在此之後很長一段時間內，RSV疫苗的研發幾乎停滯不前。
直到2013年，科學家發現RSV表面的F蛋白有助於將病毒和宿主細胞的細胞膜結合在一起，從而使病毒感染宿主細胞，融合前(Pre-F)蛋白結構解析後，以融合前(pre-F)構象爲基礎的RSV疫苗研發進入加速發展階段。目前全球在研RSV疫苗達60餘款，2023年GSK和Pfizer的兩款RSV疫苗分別獲批用於老年人預防RSV感染，Moderna的RSV mRNA疫苗III期臨牀已達到主要終點。
直到2013年，科學家發現RSV表面的F蛋白有助於將病毒和宿主細胞的細胞膜結合在一起，從而使病毒感染宿主細胞，融合前(Pre-F)蛋白結構解析後，以融合前(pre-F)構象爲基礎的RSV疫苗研發進入加速發展階段。目前全球在研RSV疫苗達60餘款，2023年GSK和Pfizer的兩款RSV疫苗分別獲批用於老年人預防RSV感染，Moderna的RSV mRNA疫苗III期臨牀已達到主要終點。
2023年GSK的Arexvy（老年人）和Pfizer的Abrysvo（老年人、孕婦）相繼獲批上市後，商業化表現十分優異。2023 Q3是Arexvy及Abrysvo首個銷售季度，Arexvy實現營收7.09億英鎊（約8.70億美元），全年銷售指引9~10億英鎊；Abrysvo實現營收3.75億美元。很可能獲批的全球第三款RSV疫苗來自Moderna，已經高調宣佈預計其2024年3季度才能實現完整季度銷售的RSV候選疫苗明年全球銷售將達到10億美元。這樣的市場表現遠超業界和資本市場預期，也力證了該領域的疾病負擔和醫療需求。
我國爲全球合胞病毒流行高發國家之一，針對RSV病毒感染的預防，一直是一項重要但未被滿足的醫療需求。根據沙利文分析，我國由於RSV感染引起的急性下呼吸道感染的發病率約爲3.1%，目前在研RSV疫苗主要針對老年人，隨着中國人口老齡化進程加快，未來潛在需求人羣持續增長，預計2030年潛在需求人羣將達到2968萬人。
過硬的技術實力，三葉草生物RSV疫苗有望成爲潛在最佳
國內市場方面，在研RSV疫苗較少，且均處於早期階段。目前國內RSV在研疫苗的企業有艾棣維欣、智飛生物、康泰生物、沃森生物/藍鵲生物、艾美疫苗、三葉草生物、石藥集團等。
國外企業在本土有進展的包括Sanofi的Beyfortus（2023年5月國內提交NDA申請）、Merck的Clesrovimab（Ph2b/3，國內2023年7月完成450人入組）、GSK的Arexvy（國內獲批三期臨牀批件）。 但是國際RSV疫苗進入中國實現商業化還需要至少2-3年時間，本土企業RSV疫苗開發雖然剛起步，但毫無疑問，都將充分利用這2-3年的時間窗口力爭開發出高效安全的國產RSV疫苗。
從技術路線來看，全球範圍內已上市的RSV疫苗是以重組蛋白路徑爲主，mRNA技術路線的代表Moderna的RSV疫苗也預計在2024年上半年獲批。儘管RSV疫苗的研發壁壘很高，但國內不同路線的各家疫苗企業都在躍躍欲試。
目前國內RSV疫苗中以重組蛋白爲路徑的有多家創新疫苗企業，其中進展較迅速的是艾棣維欣以及三葉草生物。艾棣維欣採用G蛋白亞單位疫苗，而三葉草生物則應用其創新獨有的全人源蛋白質三聚體化(Trimer-Tag)技術和差異化的突變策略，旨在開發安全有效的融合前F蛋白(Pre-F)的二價RSV候選疫苗SCB-1019。
值得一提的是，在疫情期間，三葉草生物基於Trimer-Tag技術平臺成功開發新冠疫苗，該產品的商業化上市使得Trimer—Tag技術平臺得到了全面驗證。據智通財經APP瞭解到，早在2020年初，三葉草生物便着手開發二價RSV疫苗，目前成功開發出高度穩定的，接近於天然序列和天然融合前F(Pre-F)結構的三聚體抗原，並已經申請專利。得益於其全人源的蛋白質三聚體化 (Trimer-Tag) 技術平臺，加之成功研發商業化疫苗的寶貴經驗，三葉草生物希望通過加速自研RSV候選疫苗SCB-1019，成爲中國自研RSV疫苗龍頭疫苗廠商。從目前公司完成的臨牀前試驗來看，三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019展現出四個特點：
首先，SCB-1019具備優異的臨牀前數據。在臨牀前試驗中頭對頭比較已商業化的兩款RSV疫苗，SCB-1019展現了更高的中和抗體和更高質量的抗體水平。在免疫原性實驗中，同等劑量情況下，SCB-1019誘導的針對A和B兩個RSV株系的中和抗體水平都是已商業化兩款RSV疫苗的約2倍；同時SCB-1019誘導的中和抗體比值超過兩個已商業化RSV疫苗約10倍。顯示出SCB-1019有潛質成爲全球更高效的候選RSV疫苗競品。
其次，SCB-1019候選疫苗預計不會誘導預存免疫，有望滿足年度、季節性接種的需求。與季節性流感疫苗類似，RSV疫苗也需要每年重複接種，因此年度、季節性接種對RSV感染的有效保護不言而喻。目前有已獲批的RSV疫苗可能因爲技術原因誘導了預存免疫，則可能導致後續接種無效。例如GSK獲批的單價RSV-A疫苗Arexvy，在其全球III期臨牀試驗中，觀察到接種第1劑12個月後，繼續接種第2劑的保護效力無效，且很難誘導其中和抗體水平增強。這可能同其三聚體化技術有關，因爲非人源的T4Foldon可能會誘導預存免疫，導致針對融合前F(Pre-F)免疫應答的干擾。三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019得益於全人源的蛋白質三聚體化(Trimer-Tag)技術，基於過往開發疫苗的多項臨牀試驗經驗，未曾觀察到產生預存免疫的現象，因而極具潛力可滿足RSV疫苗需要年度、季節性加強的接種需求。
安全性是疫苗接種的重要考慮因素，尤其RSV疫苗的主要目標人羣是老年人和嬰幼兒。輝瑞、GSK（使用了水包油乳化佐劑)和Moderna不同廠商的RSV疫苗產品在臨牀試驗中已觀察到明顯安全性和耐受性的差異，而三葉草生物的SCB-1019將不採用水包油乳化佐劑，或可顯示優異的安全性和耐受性特點，有望成爲潛在行業最佳的安全性和耐受性。
最後，二價RSV疫苗有更好的免疫廣譜性。RSV病毒有A和B兩個亞型，在流行季通常出現A和B交替或同時流行的現狀。GSK獲批的單價RSV-A疫苗Arexvy在其III期臨牀試驗中觀察到針對RSV-B的保護力和保護持久性較差。同時另一家美國藥企Icosavax的單價RSV-A疫苗也在其全球Ib期臨牀中也同樣觀察到針對RSV-B的中和抗體水平和其持久性較差。因此，高效的RSV疫苗必須具備能夠針對兩種病毒亞型的免疫學廣度，並能誘導產生廣譜且持久的中和反應。
結語
綜合來看，RSV作爲百億大品種，未來幾年內，國內外疫苗企業都將聚焦在RSV疫苗這一大單品的研發上，但RSV疫苗研發壁壘極高，成功開發安全有效的RSV疫苗道阻且長。據悉，三葉草生物已加速在中國和全球推動SCB-1019疫苗的臨牀申報和開發，公司預計2024年上半年進入臨牀I期。憑藉獨創且成熟的Trimer-Tag技術平臺，三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019有望成爲行業潛在最佳，並在國產疫苗開發中處於領先梯隊，成爲具備全球同類產品競爭力的中國自研RSV疫苗領軍者。