衆所周知，創新藥的研發是一場漫長的闖關之旅，只有穩紮穩打方能厚積薄發。在港股18A中，多數企業專注于大分子生物藥，鮮少有企業布局小分子創新藥，因此專注創新且差異化療法的小分子創新藥和譽-B(02256)自然備受市場關注。
3月15日，和譽發布了其上市以來的第二份年報。從財報來看，公司高效的資金管理能力和良好的現金流情況能夠能夠很好的推動公司在研産品商業化進程。具體從數據上來看，截至2022年12月31日，公司現金和銀行結余約人民幣22.59億元，充足的現金，足夠支持公司接下來數年經營活動，短期內沒有融資壓力。
在充沛的資金支持下，和譽也持續加大研發開支，由2019年的8150萬元增加至2022年的3.14億元，年複合增長率高達56.8%。在高研發投入下，和譽的研發管線也已經步入收獲期。
管線進入收獲期，核心産品獲中美雙BTD
智通財經APP通過財報發現，和譽擁有15款在研産品，其中12款産品進入IND申報及更後期階段。創新藥的研發風險主要來源于前期的不確定性，而和譽已有多個産品臨床已經獲得概念驗證，成藥確定性高，管線的風險大幅減小。
值得一提的是，和譽的核心産品CSF-1R抑制劑Pimicotinib(ABSK021)用于治療不可手術的腱鞘巨細胞瘤(TGCT)先後獲得中國藥監局以及美國FDA突破性療法認定(BTD)，並且針對TGCT這一適應症在中國已經進入到III期臨床階段。
在中國的創新藥中，獲得中美雙BTD的並不多，據醫藥魔方統計，截止至2022年9月26日，中美同時申請BTD的品種有13個,其中自主研發的只有6個，而和譽的産品已獲得雙BTD，彰顯了和譽的創新研發實力，可見其研發功底十分深厚。
據悉，CSF-1R 在髓細胞中表達，是腫瘤微環境的關鍵免疫抑制成份。許多腫瘤及炎症部位觀察到了CSF-1過表達。CSF-1R在骨髓細胞(如TAMs)中表達，TAMs是腫瘤微環境 的重要免疫抑制成份。
CSF-1R 信號已被證明是巨噬細胞募集、增殖、存活及極化的關鍵。因此，作爲各種癌症的潛在治療方法，CSF-1R 活性抑制可能會損害TAMs的免疫抑制功能。CSF-1R抑制劑的潛在適應症可分爲腫瘤和罕見病，包括治療有症狀的腱鞘巨細胞瘤、胰腺癌、結直腸癌、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)和肌萎縮性側索硬化症(ALS)的成人患者等。
根據FIC Intelligence數據庫顯示，截止2023年1月6日，已上市的2款CSF-1R靶向藥物中，第一叁共的鹽酸培西達替尼(Pexidartinib)靶向FLT3/KIT/CSF-1R，已在國外獲批上市，用于腱鞘巨細胞瘤; Deciphera Pharmaceuticals的Vimseltinib用于治療腱鞘巨細胞瘤;
盡管培西達替尼是全球範圍內第一款上市的CSF-1R 抑制劑，但其安全性和有效性仍待提升。2019年8月，FDA 批准了全球首款腱鞘巨細胞瘤新藥培西達替尼。該藥是第一叁共公司開發的一款小分子 CSF-1/Kit/FLT3 抑制劑，被FDA批准用于治療身體機能嚴重受限且無法通過手術改善病情的症狀性腱鞘巨細胞瘤成人患者。培西達替尼藥品標簽上帶有黑框警告，提示醫生和患者服用該藥有致命性肝損傷的風險。由此可見，現有CSF-1R 抑制劑在安全性和療效上具有改善空間，而CSF-1R抑制劑的潛在適應症衆多，包括腱鞘巨細胞瘤等腫瘤以及罕見病。
對比已經獲批的培西達替尼，ABSK021具有很好的選擇性和抗腫瘤效果。就臨床效果方面，ABSK021的Ib期ORR爲68%，而第一叁共的培西達替尼III期臨床試驗的ORR僅爲38%;安全性方面，培西達替尼有致死性肝損傷等的安全性黑框警告，而和譽的Pimicotinib無明顯肝毒性，Gr3/4血肌酐升高風險更低，初步數據表現優秀，後續試驗結果值得期待。
站到世界舞台中央。今天，幾乎沒有一家生物科技企業，不渴望成爲一家全球化公司，但出海並不容易，2022年國內已有多家創新藥企出海失敗。現如今和譽的Pimicotinib已獲得中美雙BTD，在此認證下，和譽有望順利出海;憑借着CSF-1R抑制劑中的best in class産品， Pimicotinib上市後有望占領全球治療TGCT市場。
由于CSF-1R 抑制劑的潛在適應症衆多，加上在治療TGCT方面表現優異，和譽也進一步將Pimicotinib同步進行針對慢性移植物抗宿主病(cGvHD)、肌萎縮側索硬化(ALS)及其他實體瘤的研發，單獨或與合作夥伴聯合展開適應症拓展研究。
2021年7月5日，和譽與中國罕見病藥物研發和商業化平台企業曙方醫藥達成獨家授權協議，在大中華地區合作開發創新藥ABSK021針對神經系統罕見病領域適應症的應用。
根據獨家授權協議，曙方醫藥將獲得在中國大陸、香港及澳門特別行政區開發、生産、商業化ABSK021 的獨家權利，適應症範圍爲非腫瘤神經系統罕見病，其中肌萎縮側索硬化症是曙方醫藥開發的首個適應症。其中，和譽醫藥將獲得來自曙方醫藥的首付款及一系列裏程碑付款以及産品年淨銷售額分成，並保留除上述地區及適應症範圍外的權利。上述合作不僅體現了ABSK021這款産品的巨大潛力，也體現了公司聚焦腫瘤業務的策略。
打造多維藥物發現平台，探索BD新模式
作爲國內創新性小分子藥物龍頭企業，和譽醫藥已建立一個多維發現平台，可通過進行全面癌症基因組學與篩選、計算藥物化學、轉化與生物標志物科學等加速産品研發。同時和譽以差異轉化爲基礎，輔以嚴格的甄選以及創新驅動發現平台，研發具有潛力的臨床前候選藥物，公司已在16個國家及地區擁有94件授權專利(包括具有全球權利的38件許可專利)及139件專利申請。
專利數量是公司研發能力的體現，印證和譽研發實力極強。此外，和譽還建立了藥物發現平台，目前公司已對逾400份癌細胞/模型樣本進行基因組測序，建立起逾400份生化、生物物理及細胞學試驗，已完成逾20個篩查項目。已建立個內部設計及合成的包含逾 3700個分子的化合物庫及個包含約1200萬個分子的虛擬化合物庫，以支持計算藥物化學。轉化與生物標志物引導研究已開發逾300 份細胞及體內模型，並已完成逾300份體內研究。
強大的藥物研發能力及豐富的在研管線，使得和譽開發了新的商業模式——早期分子商業化。許多license out案例中，常見的合作的都是即將上市或者已經上市的藥物，其商業化價值相對容易計算。因此和譽的早期分子商業化，無疑是一種新的變現模式。
目前和譽已開展了多起早期分子商業化合作，最近的一起是與艾力斯達成戰略合作。根據協議，和譽醫藥授予艾力斯新一代小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)ABK3376在中國(中國大陸、香港、澳門和台灣地區)區域研究、開發、制造、使用以及銷售的獨家許可，艾力斯有權在達到行權條件時選擇行使海外權益，將授權區域擴大至全球範圍。
同時，艾力斯將向和譽醫藥支付首付款、開發及銷售裏程碑款，合計不超過1.88億美元(約合人民幣12.96億元)，除此之外，艾力斯還將根據在授權區域內的年度淨銷售額在許可提成費期限內向和譽醫藥支付一定比例的許可提成費。
ABK3376是和譽醫藥獨立研發的、具有自主知識産權的高選擇性、可入腦的新一代EGFR口服小分子抑制劑，可高效抑制叁代EGFR-TKI耐藥後産生的C797S突變，目前處于臨床前開發階段。臨床前研究顯示，ABK3376無論單藥還是與艾力斯已上市的第叁代EGFR抑制劑伏美替尼聯用，都取得了積極的結果，有望成爲精准治療伴有EGFR-C797S耐藥突變非小細胞肺癌的新一代靶向治療藥物。
因此，艾力斯與和譽合作，也是看到這款藥物的市場潛力，且兩款藥物共同銷售有望産生“1+1>2”的效果。目前艾力斯組建的營銷團隊已覆蓋30個省市，核心市場區域約1000家醫院，約500家DTP藥店。後續該産品上市，有望借助艾力斯日益增強的銷售渠道和商業能力，實現快速商業價值的最大化。
與艾力斯合作之前，和譽還與國際知名藥企禮來就ABSK151達成戰略合作協議，目前禮來已經參與這一項目的研發。若化合物達到商定的終點，禮來將有權進一步開發及商業化該化合物，同時將支付給和譽2.58億美元的潛在付款及按銷售額計算的分級特許權使用費。
這些創新藥企選擇與和譽合作，進一步突出公司的研發實力，同時也能攤薄和譽的研發風險，加快産品的研發進程，夯實公司的現金流，最大程度保障公司及其股東的長遠利益，對提升公司整體估值水平帶來積極效應。
除了目前已經合作的項目外，和譽預計未來每年也會做一些早期分子/PCC階段的License-out，這部分業務將給公司帶來十分可觀的現金收入。
結語
中國創新藥行業正在迎來快速發展的黃金十年，優秀的公司和産品必將大放異彩。面對衆多Biotech公司應當如何抉擇，其實也是需要從研發實力、BD和商業化能力、財務情況以及公司估值等多個維度綜合評判方能決定。
對于和譽而言，公司在疫情反複下依舊能夠持續創新研發，且在研管線進入收獲期，同時進行具有行業開創性的BD，公司財務情況穩健，當前市值也遠低于公司D輪融資後的估值，總的來看，和譽或許是個不錯的投資標的，值得關注與期待。