從百濟神州的歷史表現中我們可以學習到什麽？
2016年2月3日，百濟神州在美股市場上市交易，儘管在2月5-2月11日之間（4個交易日），百濟神州股價下跌了36.61%，然而2月11日的最低價22.56美元卻成為了百濟神州股價歷史的最低點，並截至2021年2月2日，百濟神州股價錄得最大漲幅達1594.14%。
然而在此時此刻，一方面以百濟神州、恒瑞、君實、信達為首的生物科技企業估價不斷突破歷史高位，另一方面隨著資本的狂潮，全球範圍内抗pd-1/pd-l1候選藥物臨床試驗競爭逐漸愈發激烈。截至2020年12月31日，clinicaltrals.gov共登記4121條臨床試驗，其中3557個試驗正在進行中，23.5%的試驗處於臨床i期，44.2%試驗處於臨床ii期，10.1%的試驗處於臨床iii期。而中國市場，目前有15種抗pd-1候選藥物處於臨床ii期及以上階段、14種抗pd-l1候選藥物處於臨床或提交上市申請階段。
因此，如果投資者寄望於趨勢尾端再快速的撈一把泡沫，這個策略值得考慮但顯然已與基本面關係不大。
然而，百濟神州所走過的每一步，以及資本市場所匹配的價格波動，是值得投資者反復回溯，並且在未來（其餘行業/公司）的價值判斷中，或許可以作為一項借鑒。
百濟神州
2010年百濟神州成立；
2012年百濟神州遞交了帕米帕利（parp抑制劑）專利國際申請；
2013年百濟神州遞交了替雷利珠單抗（抗pd-1單抗）和澤佈替尼膠（btk抑制劑）專利國際申請；
2015年百濟神州關於澤佈替尼、替雷利珠單抗的ind（臨床試驗）在美國生效；
2016年百濟神州在美上市，並且澤佈替尼、替雷利珠單抗、帕米帕利在中國進入臨床試驗；
截至目前，百濟神州通過自研和授權引進，共有商業化及臨床階段候選藥物47款，其中7款為商業化階段藥物（5款已獲批正在銷售，2款（倍利妥、abraxane）未獲批）、5款已申報候選藥物、35款臨床階段藥物。
此外，47款藥品中，11款為自研藥品，9款為合作授權引進，27款為臨床研發階段候選藥物。
獲批上市的2款產品中，brukinsa（百悅澤，澤佈替尼膠囊，zanubrutinib）是第一個獲美國fda批準和第一個獲得突破性療法認定的中國自研抗癌藥；百澤安（替雷利珠單抗注射液，tislelizumab）與諾華的合作為迄今為止中國藥物授權交易首付款和交易總金額最高的合作。
關於百澤安與諾華的合作，百濟神州期望以實現通過對外授權的方式推進自研產品在全球範圍内的開發及商業化。2021年1月百濟與諾華達成合作以在北美、日本、歐盟及其他 6 個歐洲國家共同開發、生產及商業化替雷利珠單抗。以此，百濟將獲得6.5億美元的預付款，並有資格在達到註冊里程碑事件後獲得至多13億美元的付款、在達到銷售里程碑事件後獲得至多2.5億美元的付款，另有資格獲得百澤安在授權地區未來銷售的特許使用費。
2017-2019年間，百濟神州關於技術授權和研發服務業務的佔比分别為89.75%、33.97%、48.02%。
對於百濟神州的三款重磅藥品澤佈替尼、替雷利珠單抗、帕米帕利有必要做一份簡要的了解。
百悅澤（BRUKINSA，澤佈替尼膠囊，zanubrutinib）是百濟神州自主研發的小分子藥物，其活性成分澤佈替尼是一種 BTK 小分子抑制劑。
澤佈替尼是BTK的第二代選擇性抑制劑，通過共價結合BTK 蛋白481位點半胱氨酸抑制 BTK活性。BTK是B 細胞受體（BCR）信號通路的關鍵調節因子，在 B 細胞增殖、凋亡、分化和發育過程中發揮重要作用。體内試驗顯示，澤佈替尼呈劑量依賴性地抑制 Rec-1 套細胞淋巴瘤細胞、TMD-8 彌漫大 B 淋巴瘤細胞的生長。
目前，BTK 抑制劑已有兩代藥品，第一代為伊佈替尼，於2013年11 月獲美國FDA批準上市。作為第二代 BTK 抑制劑，澤佈替尼在第一代BTK抑制劑的基礎上進行了化學結構的優化，通過打開結構中的一個嘧啶環，減少與其他靶點（如 EGFR、ITK 或 JAK3 等）的結合，帶來更高的BTK靶點選擇性和更深的抑制作用，可更大限度減少脫靶。臨床前數據顯示，澤佈替尼對BTK靶點的專一性更高，對EGFR、ITK、JAK3、HER2 和 TEC 等靶點具有更高的選擇性。另外，澤佈替尼的藥效動力學和藥代動力學性質更佳，其生物吸收度和體内藥物暴露量更高，因此對BTK的靶標作用更為完全及持續。臨床i期試驗結果顯示，澤佈替尼暴露量高於伊佈替尼，於外周血及淋巴結隔室中可持續 24 小時實現對BTK靶點的抑制作用，靶點佔有率接近100%。
BRUKINSA（百悅澤）在美國加速獲批用於治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，百悅澤（BRUKINSA）在中國獲附條件批準用於治療既往至少接受過一種治療的成年MCL患者和既往至少接受過一種治療的成年慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。
全球範圍來看，2019 年BTK抑制劑市場規模為59億美元；中國範圍内，2019 年BTK抑制劑市場規模為7億人民幣。
上述獲批btk抑制劑中，楊森（強生）的億珂於2018年納入醫保範圍。2020年12月28 日，百悅澤（BRUKINSA）兩項附條件獲批適應症被納入國家醫保目錄，將於2021年3月1 日生效。
百澤安（替雷利珠單抗注射液，tislelizumab）是百濟自研的抗PD-1單抗藥物，其活性成分替雷利珠單抗是一種針對免疫檢查點受體PD-1的人源化IgG4 單克隆抗體。
人體内的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）為對抗癌症提供了重要的自我防衛機制，其主要功能為在體内巡邏、識别因免疫性特徵而不同於正常細胞的癌細胞、並向其注射有毒蛋白殺死癌細胞。T淋巴細胞具有多種機制阻止其破壞正常細胞，其中包括PD-1受體，一種位於T淋巴細胞表面的蛋白質。PD-L1是一種與PD-1接觸的重要的信號蛋白，與PD-1結合的PD-L1 在T淋巴細胞内發送抑制信號，並抑制其細胞毒性作用。許多類型的癌細胞劫持了通常存在於健康細胞中的PD-L1 表達系統。通過表達 PD-L1，癌細胞保護自己免遭 CTL 殺死。替雷利珠單抗是一種與 PD-1 特别結合而不激活受體的單克隆抗體，可以阻止其配體PD-L1 和 PD-L2 與 PD-1 結合。因而替雷利珠單抗可以恢復 CTL 的正常作用並殺死癌細胞。
百澤安在中國獲附條件批準用於治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者和 PD-L1 高表達的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月内進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC，膀胱癌）患者，以及獲批準聯合兩項化療方案用於治療一線晚期鱗狀非小細胞肺癌（Sq NSCLC）患者。2020年12月28日，百悅澤（BRUKINSA）兩項附條件獲批適應症及百澤安兩項附條件獲批適應症被納入國家醫保目錄，將於2021年 3月1日生效。
全球範圍内，2019 年抗PD-1/PD-L1單抗市場規模為232億美元；中國範圍内，2019 年抗PD-1/PD-L1單抗市場規模為63億人民幣。
除百悅澤（BRUKINSA）和百澤安已在美國、中國獲批的5個適應症以外，百濟也在全球17個國家和地區提交了22項新藥或新適應症上市申請，並預計於2021年及以後陸續獲得相應批準。其中澤佈替尼（百悅澤）已提交19項新藥及新適應症上市申請，覆蓋全球43個國家，並已在中國、歐盟、澳大利亞、加拿大、以色列等國家和地區獲得受理；替雷利珠單抗（百澤安）已在中國提交2項新適應症上市申請並獲受理；帕米帕利已在中國提交 1 項新藥上市申請並被納入優先審評。
帕米帕利（pamiparib）是百濟自研的一款在研高選擇性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP1）和PARP2小分子抑制劑。帕米帕利目前正作為單一療法或與其他藥物聯用治療多種惡性實體瘤進行全球臨床開發。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一類催化 ADP 核糖基化的細胞核酶，在以DNA單鏈損傷修復為主的DNA損傷修復中發揮著關鍵性作用。PARP 家族由18個成員組成，其中 PARP1是最重要的PARP酶，佔細胞内 PARP 總活性的85%-90%。PARP抑制劑基本為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）類似物，其分子作用機理是通過與NAD+競爭性結合PARP酶的催化域活性位點從而抑制PARP 酶活性，使之不能通過形成 PAR 聚合物吸引DNA損傷修復相關蛋白發揮作用。PARP抑制劑可以選擇性殺傷由BRCA基因缺陷導致同源重組修復（HR）功能缺陷的腫瘤細胞，而不影響BRCA基因功能正常細胞的存活，這一現象即為協同致死。PARP 抑制劑抑制 PARP 介導的堿基切除修復，未修復單鏈損傷將累積；其與行進中 DNA 復制叉碰撞，將被轉化為 DNA 雙鏈斷裂損傷。而BRCA缺陷（HR 缺陷）腫瘤細胞因不能及時修復而將其轉化為致死性雙鏈斷鏈，從而殺傷腫瘤細胞。PARP 抑制劑的另一種潛在治療用途是聯合療法。PARP 蛋白是堿基切除修復的關鍵因素，對於修復若幹化療藥物及輻射引起的 DNA 損傷至關重要。PARP 抑制劑能夠潛在增強例如鉑化合物、替莫唑胺、電離輻射等在内 DNA烷基化藥物的細胞毒性，並可與這些試劑聯合用於治療各種癌症。
全球範圍内，2019 年PARP抑制劑市場規模為16億美元；中國範圍内，2019 年PARP抑制劑市場規模為 2.4 億人民幣。
目前，百濟計劃繼續充分利用百悅澤（BRUKINSA）和百澤安良好的商業前景，持續推進對兩項產品適應症的拓展臨床試驗，以爭取更多的適應症獲批，從而最大化實現產品商業化潛力。產品研發方面，百濟將進一步擴充產品管線，以自主研發和授權引入的方式，將創新型臨床前、臨床及商業化階段藥物納入產品管線。
總結
總體而言，市場的邏輯在於，過往的盈利不那麽重要，尤其是在可能具有爆發性增長的市場面前，而在這個期間，市場是需要重點觀察的憑借，否則對百濟這般的‘爆款’而言，就會錯失其集中於2017年6月-2018年6月的機會而可能陷入往後長達2年的掙紮之中。
當然，這一切的前提是，百濟必須已經在某一領域大幅領先對手，這就是‘2015年百濟神州關於澤佈替尼、替雷利珠單抗的ind（臨床試驗）在美國生效’所看到的結果，以上應可作為投資者在其餘領域投資的立足點。