數據顯示，我國有超過2000萬名罕見病患者，並且每年罕見病新增患者數超過20萬。在此背景下，中國版《孤藥法案》(OrphanDrugAct)出台意味着什麽?
智通財經APP了解到，5月9日，國家藥監局發布《中華人民共和國藥品管理法實施條例(修訂草案征求意見稿)》(以下簡稱征求意見稿)，並向社會公開征求意見。該征求意見稿全篇約3萬字，共十章181條，與現行《中華人民共和國藥品管理法實施條例》共十章80條相比，增加了101條。
其中在罕見病方面，此次新版征求意見稿提出：罕見病新藥在不斷供情況下擁有不超7年的市場獨占權，期間不再批准相同品種上市。
簡言之，該政策的核心設計思路就是，通過向企業讓利，增大其投入研發罕見病研發的動力。讓罕見病市場先實現“有藥可用”，優先滿足罕見病患者龐大且強烈的未滿足治療需求。
因此，此次征求意見稿及後續法規的頒布或將對國內罕見病治療市場産生較爲深遠的影響。
罕見病領域“摸着鷹醬過河”
如今，提到罕見病藥物開發，全球業界無不稱贊美國、歐盟和日本的制藥巨頭。先看看這些藥企近年來在罕見藥治療方面的布局。
2018年4月，武田收購罕見病巨頭英國夏爾(Shire)，成爲罕見病第一巨頭;2018年，賽諾菲以116億美元收購美國專攻血液罕見病公司Bioverativ;2021年9月，默沙東宣布以115億美元收購Accelron，着手布局罕見病領域;2021年12月，阿斯利康宣布與IonisPharmaceuticals就一款在研孤兒藥eplontersen達成超35億美元的全球開發和商業化協議;2022年4月，葛蘭素史克以19億美元收購罕見癌症靶向治療公司Sierra。
另外據統計，2020年美國FDA批准的40個新分子實體，有22個獲孤兒藥指定，超過獲批總數的一半。目前，全球超過80%的跨國藥企都布局了罕見病領域。
乍一看，似乎所有的西方制藥巨頭都在紮堆罕見病藥物研發。相比之下，在國內制藥業，近年來慢性病早已是紅海一片，藍海無限的腫瘤藥也開始走出國門，但罕見病卻剛剛開始考慮把藥引進來。從表面上來看，國內制藥業似乎已經輸在了罕見病治療研發的起跑線。但深層因素並非如此。
對于現代制藥企業而言，相比于考慮治病救人，研發新藥更多考慮的是開發成本與上市利潤的博弈。罕見病新藥研發正好體現了二者間最尖銳的矛盾。
幾乎所有的罕見病藥物研發都存在兩個短板問題：前期新藥臨床試驗入組招募患者難;後期銷售環節尋找買單患者難。研發投入與最終收獲不成正比是罕見病新藥難以在完全市場化環境下誕生的根本原因。
以美國爲例，1962年，美國頒布的《基福弗—哈裏斯修正案》(Kefauver–HarrisAmendments)，要求藥廠需要向政府部門提供嚴格的新藥的有效性及安全性的臨床試驗證據，隨後新藥才能在一個國家上市。1970年，FDA要求制藥商提交新藥申請時必須附上RCT(隨機對照試驗)結果，進一步加強藥物上市的限制。
以上政策極大增加了藥企研發藥物的成本，以致于當時衆多美國藥企多將研發精力更多地投入在糖尿病、高血壓等常見病中，以大適應症市場維持公司的利潤。
爲了解決罕見病無人問津的局面，美國的解決方案是用讓利政策自上而下引導市場。
1983年和2002年，美國相繼出台了《孤藥法案》和《罕見病法案》。其中，《孤藥法案》提出爲罕見病新藥增加了新的優惠政策——7年壟斷經營權，即監管部門在某罕見病新藥上市後的7年內不會再批准其他類似的用于治療相同疾病的罕見病藥物。
這一讓利政策吸引企業的原因關鍵在于，壟斷和自主定價權。這兩項特權意味着企業可以爲罕見病新藥定出高昂的天價以彌補前期的投入，並獲取豐厚利潤。
數據顯示，2020年美國最貴的前十罕見病藥物費用均在每年60萬美元以上，最高超過了200萬美元。
結合全球罕見病治療市場來看，全球罕見病藥物市場規模將由2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，年複合增長率高達11%。千億級市場疊加豐厚的藥物單價，逐利的跨國藥企的積極性顯然被極大調動。
之所以國內藥企的積極性不如其他跨國藥企，有個關鍵點在于，日本版《孤藥法案》于1993年出現，歐盟版本于2000年出現，而此前國內尚無類似的法規出台。
由于在當前市場環境下，我國與美國等國際市場當年面臨的問題類似，即切實解決罕見病市場“無藥可用”的主要矛盾。因此，此次征求意見稿“摸着鷹醬過河”，符合我國的當前國情以及市場客觀規律，對國內罕見病治療市場的促進作用顯而易見。
國內藥企面臨的機遇與挑戰
與美國《孤藥法案》類似，此次國內征求意見稿及後續法規頒布後，在國內罕見病治療市場，“政策搭台，企業唱戲”的局面將進一步形成及完善。對于國內各大創新藥企而言，既是機遇亦是挑戰。
首先，此次政策提出爲國內廣闊的罕見病治療藍海進一步“清理了暗礁”。
從國內的政策規劃來看，2018年國家衛生健康委等五部門聯合發布了《第一批罕見病目錄》，首次明確了121種罕見病，影響患者超過300萬人;國內還對進口罕見病藥品，減按3%征收進口環節增值稅;建立全國罕見病診療協作網;爲臨床急需罕見病新藥開設審評審批綠色通道;去年10月，CDE還發布了《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則(征求意見稿)》，鼓勵建立標准化患者登記系統。
此前，支付難題以及無市場獨占權一直都是國外研發罕見病藥物的跨國藥企大規模進入國內市場的重要阻礙。近年來，國內逐步探索出的“1+N”多方共付已成爲罕見病用藥保障機制的共識，現已有29個省市以多種報銷模式實施罕見病保險政策。
而此次“七年獨占權”的設立，則讓國內罕見病治療市場進一步與國際接軌，讓國內創新藥企擁有了更好的政策環境。
此外，國內創新藥企也可以通過研發罕見病適應症加快産品審評審批。
征求意見稿第二十九條提到，國家鼓勵罕見病藥品的研制和創新，支持藥品上市許可持有人開展罕見病藥品研制，鼓勵開展已上市藥品針對罕見病的新適應症開發，對臨床急需的罕見病藥品予以優先審評審批。在藥物研制和注冊申報期間，加強與申辦者溝通交流，促進罕見病用藥加快上市，滿足罕見病患者臨床用藥需求。
實際上，早在2019年正式施行的藥品管理法中便提到，對臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的新藥予以優先審評審批。此次將罕見病藥物單獨列出強調了國內政策對罕見病藥物優先審評審批的支持。
通過罕見病適應症通道獲批上市，一直是國外通行的新藥開發策略。例如，新基(Celgene)公司開發的來那度胺(Revlimid)就是以孤兒藥資格先申報上市的，此後在美國和歐洲相繼獲批用于十多種罕見病症的治療方案中。現在來那度胺已成爲全球腫瘤市場的暢銷藥(2020年銷售額121億美元)。
據智通財經APP了解，FDA自2011年至2020年10年間，共有1256個罕見病藥物開發項目，期間共批准了184個用于罕見病適應症的藥物，僅2020年，就有31個罕見病藥物獲批上市，占該年度批准的創新藥總數的58%。
近年來，國內創新藥企也正通過孤兒藥開發策略加速産品的審評進程。2020年共有19家中國公司的26款産品獲得了35項FDA孤兒藥資格，占FDA全年授出孤兒藥資格數量的8%。以港股上市的亞盛醫藥-B(06855)爲例，近年在疫情下仍斬獲十余項FDA孤兒藥認證，創下國內藥企之最。
對于國內創新藥企而已，中國版《孤藥法案》的落地也將對其帶來一定挑戰。
在罕見病治療領域更爲激烈的市場競爭自然不必多說。相較全球頂尖的跨國藥企，國內藥企大多尚處于創新轉型期，新藥研發能力有待提高。從國際比較看，根據美國國家科學基金會(NSF)發布的《2018科學與工程指標》，我國基礎研究經費投入力度與世界科技強國相比存在明顯不足，總量僅相當于美國的1/4，基礎研究經費占R&D經費比例略高于5%，遠低于美國(16.9%)、英國(16.9%)、日本(11.9%)、法國(24.4%)等世界科技強國。
在政策面逐步打消國內罕見病治療市場的不確定性後，擁有雄厚技術實力的跨國藥企將進一步深入國內市場，更先一步享受政策和市場紅利，拉開與國內創新藥企的差距。例如，輝瑞在去年末重調中國區組織架構，罕見病被納入爲六大獨立事業部之一;阿斯利康2021年9月宣布正式成立中國罕見病業務部。
另外，上文提到，跨國藥企之所以能在孤兒藥研發上調動巨大積極性，關鍵在于壟斷與自主定價權。例如，2019年FDA批准一項治療脊髓型肌萎縮症的基因療法——Zolgensma，其單次治療價格爲212.5萬美元(約爲1465.83萬元人民幣)。此外，如治療脊髓肌萎縮症的諾西那生鈉注射液一針售價也達到70萬元，治療法布雷病的阿加糖酶α注射液年費用則達百萬。
不過，爲了緩解新藥成本與利潤的這一供求平衡，促進良性的局面發展，近年來醫保談判成爲了國內平衡“天價藥”的重要機制。
數據顯示，目前國內共有60余種罕見病用藥獲批上市，其中涉及25種罕見病的40余種藥物已被納入國家醫保目錄。在去年12月的國家醫保談判“靈魂砍價”後，又有7種罕見病藥品談判成功，被納入最新版的國家醫保目錄，價格平均降幅達65%。
上文提到的諾西那生鈉注射液作爲首個被納入國家醫保目錄的高值罕見病藥物，去年以3.3萬元/針成功通過醫保談判，降價幅度高達95%。可見，通過以價格換市場的方式，醫保談判在一定程度上限制了藥企在罕見病上的藥物定價。
不過國內龐大的市場以及日益完善的政策，顯然更具吸引力，就在跨國藥企忙着在國內孤兒藥領域布局時，國內也有一批本土藥企悄然興起。
比如在港股市場，君實生物(01877)的重磅産品特瑞普利單抗已獲得美國FDA授予1項突破性療法認定、1項快速通道資格和3項孤兒藥資格。
再如亞盛醫藥-B(06855)，其在研原創新藥MDM2-p53抑制劑APG-115(alrizomadlin)已獲得FDA授予的兒童罕見病資格認證，用于治療神經母細胞瘤。而APG-115已獲得FDA授予的六項孤兒藥資格認證(ODD)、兩項RPD。
北海康成-B(01228)其核心産品Hunterase®是國內首個且唯一的全球新一代治療MPSⅡ的酶替代療法，擁有FDA孤兒藥資格認證，且獲得國家藥品監督管理局的優先審評資格。
在A股市場，恒瑞醫藥(600276.SH)和億帆醫藥(002019.SZ)等藥企同樣也走在罕見病藥物研發之列。
近年來，在政策與市場端的多方努力下，國內罕見病在診斷、用藥和支付等多方面都得到了顯著改善，較大地提升了罕見病藥品在國內市場的可及性。不過，當下國內罕見病患者入組困難、診斷難度大、終點指標複雜和研究周期較長等根本問題依然存在，國內罕見病治療市場的發展依然任重道遠。